Alois Alzheimer

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Inibidores da Acetilcolinesterase (Parte 2)

Galantemina

Reminyl®

A galantemina ou galantamina – Reminyl® (Janssen-Cilag) – hidrobrometo de galantemina – foi aprovada pela FDA em fevereiro de 2001 e está disponível em cápsulas de 4 mg (branca), 8 mg (rosa) e 12 mg (laranja-marrom), e em solução oral – 4 mg/ml.

Apresentação:

Inicia-se o tratamento com dose de 4 mg, 2 vezes ao dia (no café e jantar); após 4 semanas, 8 mg, 2 vezes ao dia; e após 4 semanas a dose máxima recomendada é de 12 mg, 2 vezes ao dia. A dose terapêutica é de 16-24 mg/dia.
O Reminyl® é indicado para o tratamento da doença de Alzheimer nas fases leve e moderada. O Reminyl® ER (galantamina) é administrado em dose única diária, com ação prolongada, e é encontrado nas dosagens de 8 mg, 16 mg e 24 mg.
A linha ER substitui o medicamento Reminyl anterior, com duas doses diárias. Dessa forma, é possível ampliar a adesão ao tratamento, facilitar e dar conforto ao doente e a seu cuidador, além de promover melhora nos sintomas de cognição, comportamento e nas atividades da vida diária (AVD).
Os potenciais efeitos colaterais são náuseas (2% a 4%), vômitos e outros efeitos colinérgicos (15% versus 5%), que tendem a desaparecer nas primeiras semanas. Tanto a eficácia como os efeitos colaterais são dose-dependentes.
A galantamina, um alcaloide terciário, é um tipo de inibidor seletivo, competitivo e reversível da acetilcolinesterase. Além disso, a galantamina aumenta a ação intrínseca da acetilcolina sobre os receptores nicotínicos, provavelmente por meio de ligação a um sítio alostérico do receptor. Como consequência, uma atividade aumentada do sistema colinérgico associada à melhora da função cognitiva pode ser obtida em pacientes com demência do tipo Alzheimer.

Estudos clínicos
As doses de Reminyl® que se mostraram eficazes em estudos clínicos foram 16, 24 e 32 mg/dia. Destas, as doses de 16 e 24 mg/dia apresentaram a melhor relação risco-benefício e foram mantidas como as recomendadas.
A eficácia da galantamina foi estudada usando quatro medidas específicas de desfecho clínico: a Adas-cog (uma medida da função cognitiva baseada no desempenho), a Cibic-plus (uma avaliação global por médico independente, baseada em entrevista clínica com o paciente e o cuidador), várias medidas das atividades diárias e o questionário neuropsiquiátrico (NPI, uma escala que mede os transtornos do comportamento).
Em estudos clínicos, o desempenho dos pacientes tratados com galantamina, de acordo com a Adas-cog e a Cibic-plus, foi consistente e significativamente melhor que o dos pacientes tratados com placebo.
Os pacientes que foram tratados por 6 meses com galantamina tiveram escores da Adas-cog significantemente melhores quando eram comparados aos seus escores basais. Comparados aos pacientes não tratados, houve benefício substancial e prolongado do funcionamento cognitivo.
O tratamento com galantamina também melhorou de forma significativa as atividades diárias, como vestir-se, higiene e preparo das refeições. Na avaliação dessas atividades, o cuidador utilizou os seguintes instrumentos: a Disability Assessment in Dementia (DAD) e o questionário sobre as atividades da vida diária (ADL) da Alzheimer’s Disease Cooperative Study (ADCS).
A galantamina, nas doses de 16 mg e 24 mg ao dia, manteve o escore da NPI ao longo do período de observação, ao passo que o escore dos pacientes que receberam placebo apresentou deterioração clara como resultado da emergência de transtornos do comportamento.
O tratamento em longo prazo (combinação de 6 meses de tratamento em duplo-cego seguido por 6 meses de tratamento aberto) sugeriu que o desempenho cognitivo e funcional dos pacientes foi mantido por um ano inteiro.

Farmacocinética
A galantamina é uma droga de baixa depuração (depuração plasmática de aproximadamente 300 ml/min), com um volume de distribuição moderado (VdSS médio de 175 l). A eliminação da galantamina é biexponencial, com uma meia-vida terminal em torno de 7 a 8 horas. Depois da ingestão de uma dose única de 8 mg de galantamina, a absorção é rápida, com um pico de concentração plasmática de 43 ± 13 ng/ml, que é atingido após 1 ou 2 horas. A biodisponibilidade oral absoluta da galantamina é de 88,5%.
A administração por via oral, junto a alimentos, torna mais lenta a taxa de absorção da droga (Cmáx reduzido em cerca de 25%), mas não afeta a extensão de sua absorção (AUC).
Depois de várias doses orais de 12 mg de galantamina, 2 vezes por dia, as médias das concentrações plasmáticas mínima e de pico oscilaram entre 30 e 90 ng/ml.
A galantamina apresenta farmacocinética linear na faixa de 4 a 16 mg,
2 vezes por dia. Sete dias depois de uma dose oral única de 4 mg de ³H-galantamina, de 90% a 97% da radioatividade foi recuperada na urina e 2,2 a 6,3% nas fezes.
Depois da administração intravenosa e oral, de 18 a 22% da dose foi excretada na urina como galantamina inalterada em 24 horas, com depuração renal de aproximadamente 65 ml/min, o que representa de 20% a 25% da depuração plasmática total. As principais vias metabólicas foram N-oxidação,
N-desmetilação, O-desmetilação, glicuronidação e epimerização.
A O-desmetilação foi muito mais importante nos metabolizadores extensivos da CYP 2D6. Os níveis de excreção da radioatividade total na urina e nas fezes não foram diferentes entre os metabolizadores pobres e os extensivos. Estudos in vitro confirmaram que as isoenzimas 2D6 e 3A4 do citocromo P450 foram as principais isoenzimas envolvidas no metabolismo da galantamina. No plasma dos metabolizadores pobres e extensivos, a galantamina inalterada e seu metabólito glicuronídeo foram responsáveis pela maior parte da radioatividade da amostra. No plasma dos metabolizadores extensivos, o glicuronídeo da O-desmetilgalantamina também foi importante.
Nenhum dos metabólitos ativos da galantamina (norgalantamina, O-desmetilgalantamina e O-desmetil-norgalantamina) pôde ser detectado em suas formas não conjugadas no plasma dos metabolizadores pobres ou extensivos, após administração de doses únicas.
A norgalantamina foi detectável no plasma dos pacientes após administração de doses múltiplas, mas não representou mais que 10% dos níveis de galantamina.
Os dados dos estudos clínicos em pacientes indicam que as concentrações plasmáticas da galantamina nos indivíduos com doença de Alzheimer são 30% a 40% maiores do que nos indivíduos jovens saudáveis. A farmacocinética da galantamina em pacientes com insuficiência hepática leve (escore Child de 5-6) foi comparável com a de indivíduos saudáveis.
Nos pacientes com insuficiência hepática moderada (escore Child de 7-9), a AUC e a meia-vida da galantamina foram aumentadas em cerca de 30%. A maioria dos pacientes não demonstrou grande melhora nem piora do quadro. Acredita-se que seja uma resposta condizente com o retardamento da evolução.
Veja as recomendações da Anvisa para este medicamento no Quadro 3.17.2.

Reminyl® – Recomendações da Anvisa
A galantamina (Reminyl®) é um tipo de inibidor da acetilcolinesterase para o tratamento da demência do tipo Alzheimer de intensidade leve a moderada, atualmente aprovada em 69 países, inclusive o Brasil, desde 10 de novembro de 2000.
O setor de Farmacovigilância foi informado de resultados preliminares de estudos realizados com galantamina (Reminyl®) em pacientes com déficit cognitivo leve, controlados frente a placebo. O objetivo de ambos estudos foi avaliar a eficácia da galantamina (Reminyl®) em pacientes com déficit cognitivo leve. A análise preliminar dos estudos revelou um aumento da mortalidade de pacientes tratados com galantamina (Reminyl®), em relação aos pacientes tratados com placebo.
Esta avaliação preliminar dos estudos demonstrou uma assimetria da mortalidade entre os dois grupos, sendo observado um total de 15 óbitos durante o tratamento com gantamina em comparação com 5 pacientes recebendo placebo (14 homens e 6 mulheres). O risco relativo foi 3,04 [Intervalo de confiança (IC) de 95%: 1,26 -7,32] e o excesso de risco foi de 1,0% (IC de 95%: 0,4-2,4). A maioria dos óbitos foi de origem cardiovascular, mas também foram observadas outras causas, sendo que a idade média nestes casos foi de 79 anos (variando entre 58 e 93).
Estes são os primeiros estudos com a galantamina (Reminyl®) com duração de 2 anos. A maioria dos estudos anteriores foi para investigar o tratamento da demência do tipo Alzheimer durante um período de até 6 meses. Nestes estudos anteriores, não houve aumento da mortalidade em comparação com placebo.
A empresa detentora do registro (Janssen-Cilag) está atualmente analisando dados adicionais deste estudo, incluindo informações recebidas de indivíduos que foram excluídos dos mesmos, e está avaliando juntamente com as autoridades sanitárias competentes.
O setor de Farmacovigilância faz as seguintes considerações:
• galantamina (Reminyl®) está aprovada apenas para uso em pacientes com demência do tipo Alzheimer de leve a moderada;
• o uso do (Reminyl®) deve ser nas condições estabelecidas pela bula do produto;
• pacientes que fazem uso do produto por mais de 6 meses deverão entrar em contato com seus médicos para a necessidade da manutenção do tratamento.
Fonte: https://www.anvisa.gov.br/farmacovigilancia/alerta/federal/2005/federal_1_05.htm. Acesso em: 25.out.de2009

 

 

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