Alois Alzheimer

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Inibidores da Acetilcolinesterase (Parte 1)


Superada a fase negativa da imagem dos anticolinesterásicos, por causa dos sérios efeitos adversos da tacrina, a classe médica passou a prescrever as drogas de segunda geração com mais confiança e de uma maneira crescente, como demonstra o Gráfico:

Donepezil


O donepezil – Eranz® (Wieth-Withe Hall) e  Aricept® (Pfizer-Eisai) –,aprovado pela FDA em 1996, é administrado uma vez ao dia, pela manhã ou ao final da tarde. A dose inicial é de 5 mg, e, após um pe­ríodo de 4 a 6 semanas, aumenta-se para a dose máxima de 10 mg se não houver resposta satisfatória. Os efeitos colaterais esperados incluem: diarreia, náusea, vômitos, fadiga, insônia e inapetência, que costumam desaparecer com o uso contínuo. As náuseas são bem menos pronunciadas do que as com a tacrina. O donepezil não apresenta toxicidade hepática.

Eranz®
Apresentações
Eranz® de 5 mg: cartucho com 28 comprimidos revestidos. Cada comprimido contém 5 mg de cloridrato de donepezil, equivalente a 4,56 mg desta droga.
Eranz® de 10 mg: cartucho com 28 comprimidos revestidos. Cada comprimido contém 10 mg de cloridrato de donepezil, equivalente a 9,12 mg desta droga.

Composição
Substância ativa: cloridrato de donepezil.
Excipientes
a)  Núcleo: lactose hidratada, amido de milho, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose e estearato de magnésio.
b)  Revestimento: talco, polietilenoglicol, hidroxipropilmetilcelulose e dióxido de titânio. Além disso, o comprimido de 10 mg contém óxido de ferro amarelo (sintético) como agente corante.

O Eranz® é um inibidor reversível da enzima acetilcolinesterase, quimicamente conhecido como cloridrato de (±)-2,3-diidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-ona. O cloridrato de donepezil é comumente mencionado na literatura farmacológica como E2020. Sua fórmula molecular é C24H29NO3 HCl, e seu peso molecular é 415,96.
O cloridrato de donepezil é um pó branco cristalino totalmente solúvel em clorofórmio, em água e em ácido acético glacial, muito pouco solúvel em etanol e em acetonitrila, e praticamente insolúvel em acetato de etila e n-hexano.

Farmacologia clínica
As teorias atuais sobre a etiologia patológica dos sinais cognitivos e dos sintomas da doença de Alzheimer atribuem alguns deles a uma deficiência da neurotransmissão colinérgica. Acredita-se que o cloridrato de donepezil exerça sua ação terapêutica incrementando a função colinérgica. Isso se dá com o aumento da concentração da acetilcolina através da inibição reversível da hidrólise pela acetilcolinesterase.
Se o mecanismo de ação proposto for correto, o efeito de donepezil poderá diminuir à medida que o processo da doença avança e um menor número de neurônios permaneça funcionalmente intacto. Não há comprovação de que o donepezil mude o curso do processo demencial subjacente.

Dados de estudos clínicos
A eficácia de Eranz® no tratamento da doença de Alzheimer foi demonstrada pelos resultados de dois estudos clínicos randomizados, duplo-cegos e placebo-controlados, que avaliaram a droga em pacientes com DA (diagnosticada por critérios NINCDS e DSM III-R, exame de estado minimental 10 e 26, e taxa de demência clínica de 1 ou 2). A idade média dos pacientes que participaram do estudo foi de 73 anos (50-94 anos). Aproximadamente, 62% dos pacientes eram mulheres e 38%, homens.

Resultado do estudo
Em cada estudo, a eficácia do tratamento com Eranz® foi estabelecida usando medidas de performance cognitiva e capacidades funcionais globais. Os dois instrumentos de testes primários escolhidos foram: subescala cognitiva da escala de avaliação da doença de Alzheimer (Adas-cog) e impressão de alteração baseada em entrevista com médico (Cibic-plus).
Em um estudo de 30 semanas de duração, 473 pacientes foram randomizados para receber doses únicas diárias de placebo ou de 5 mg/dia ou 10 mg/dia de Eranz®. Esse estudo foi dividido em 24 semanas (período duplo-cego) de tratamento com Eranz®, seguidas por 6 semanas só com placebo (período simples-cego).
O estudo foi desenhado para comparar doses fixas de Eranz® de 5 mg/dia
ou 10 mg/dia com placebo. Contudo, para reduzir a probabilidade de efeitos colinérgicos, o tratamento com 10 mg/dia foi precedido de tratamento inicial de 7 dias, com doses de 5 mg/dia.

Efeitos sobre a escala Adas-cog
Após 24 semanas de tratamento, as diferenças médias na pontuação da mudança Adas-cog para pacientes tratados com Eranz®, em relação a pacientes que receberam apenas placebo, foram de 2,8 e 3,1 unidades para os tratamentos de 5 mg/dia e 10 mg/dia, respectivamente. Essas diferenças foram estatisticamente significativas. Embora possa parecer que o efeito do tratamento seja ligeiramente maior no caso do tratamento com 10 mg/dia, não houve diferença estatisticamente significativa entre as duas dosagens.
Após 6 semanas de descanso com o uso de placebo, a pontuação para o Adas-cog para os dois grupos tratados com Eranz® não apresentava diferença em relação aos pacientes que haviam recebido somente placebo durante 30 semanas. Isso sugere que os efeitos favoráveis de Eranz® se dissipam nas semanas sucessivas ao fim do tratamento e não constituem uma mudança da doença subjacente.
Não houve observação de um efeito de recalque durante as 6 semanas que se seguiram a uma interrupção brusca da terapia.

Efeitos sobre a escala Cibic-plus
Em um estudo com duração de 15 semanas, pacientes foram randomizados para receber doses únicas diárias de placebo ou 5 mg/dia ou 10 mg/dia de Eranz® durante 12 semanas, seguidas de um período só com placebo de 3 semanas. Como no estudo de 30 semanas, para evitar efeitos colinérgicos agudos, o tratamento de 10 mg/dia foi precedido de um tratamento inicial com duração de 7 dias com doses de 5 mg/dia.
As diferenças médias, droga-placebo, para esses grupos de pacientes, na 24ª semana, foram de 0,35 unidades e 0,39 unidades para as doses de 5 mg/dia e 10 mg/dia de Eranz®, respectivamente. Essas diferenças se revelaram estatisticamente significativas. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois tratamentos com a droga.

Farmacocinética clínica
O donepezil é bem absorvido, com uma biodisponibilidade oral relativa de 100%, e alcança os picos máximos de concentração plasmática num período que varia 3 a 4 horas. Os dados farmacocinéticos são lineares na faixa de dosagem de 1 a 10 mg administrados uma vez ao dia.
Nem a alimentação, nem a hora da administração da droga (dose matutina ou vespertina) influenciaram a velocidade ou a quantidade do medicamento absorvido. A meia-vida de eliminação do donepezil é de
cerca de 70 horas, e a depuração aparente média no plasma (CR/F) é
de 0,13 l/h/kg.
Após a administração de doses múltiplas, o donepezil se acumula no plasma de 4 a 7 vezes, e o estado de equilíbrio é alcançado num período de 15 dias. O volume de distribuição no estado de equilíbrio é de 12 l/kg.
O donepezil liga-se, em aproximamente 96%, às proteínas plasmáticas, principalmente às albuminas (cerca de 75%) e à alfa-glicoproteína ácida (cerca de 21%), dentro da faixa de concentração de 2 a 1.000 ng/ml. O donepezil é excretado tanto pela urina quanto bastante metabolizada para dar lugar a quatro metabólitos principais, dois dos quais são sabidamente ativos, e a vários metabólitos menores, dos quais nem todos já foram identificados.
O donepezil é metabolizado pelas isoenzimas CYP450, 2D6 e 3A4, e sofre o processo de glicuronidização.
Após a administração de donepezil com C14 marcado, a radioatividade encontrada no plasma expressa como porcentagem da dose administrada foi sob forma principalmente de donepezil intacto (53%) e também como 6-0-desmetil donepezil (11%); este último, segundo relatos, inibe a acetilcolinesterase (AChE) da mesma forma como ocorre com donepezil in vitro e foi encontrado no plasma em concentrações equivalentes a cerca de 20% de donepezil.
Aproximadamente 57% e 15% da radioatividade total foram recuperadas na urina e nas fezes, respectivamente, num período de 10 dias, enquanto 28% não foram recuperadas, e aproximadamente 17% da dose de donepezil foram encontradas na urina sob forma da droga inalterada.

Populações especiais

Doenças hepáticas: em um estudo com 10 pacientes com cirrose hepática estável, a depuração de Eranz® diminuiu em 20% em relação a 10 outros indivíduos saudáveis da mesma idade e do mesmo sexo.
Doenças renais: em um estudo com 4 pacientes com insuficiência renal de moderada a grave (Cl cr  < 22 ml/min/1,73 m2), a depuração de Eranz® não foi diferente daquela observada em 4 indivíduos saudáveis da mesma idade e do mesmo sexo.
Idade: não foram feitos estudos farmacocinéticos formais para avaliar as diferenças eventuais na farmacocinética de Eranz® com relação à idade. Entretanto, as concentrações sanguíneas médias de Eranz® medidas durante o tratamento com a droga em pacientes idosos, portadores da doença de Alzheimer, são comparáveis àquelas observadas em jovens voluntários saudáveis.
Sexo e raça: não foram feitos estudos farmacocinéticos específicos para avaliar os fatores sexo e raça na biodisponibilidade de Eranz®.
Análises farmacocinéticas do passado, entretanto, têm mostrado que o sexo e a raça (japoneses e europeus) não afetaram a depuração de Eranz®.

Interações medicamentosas
Estudos de deslocamento de drogas têm sido conduzidos in vitro entre Eranz® fortemente ligado (96%) e outras drogas como furosemida, digoxina e warfarina. O Eranz® na concentração de 0,3-10 mg/ml não afetou a ligação da furosemida (5 mg/ml), da digoxina (2 mg/ml) e da warfarina (3 mg/ml) com a albumina de origem humana.
Da mesma forma, a ligação de Eranz® com albumina de origem humana não foi afetada pela furosemida, digoxina e warfarina.

Efeito do Eranz® sobre o metabolismo de outras drogas
Não há ensaios clínicos in vivo que tenham avaliado os efeitos do Eranz® na depuração de drogas metabolizadas pela CYP3A4 (por exemplo, a cisaprida e a terfenadina) ou pela CYP2D6 (por exemplo, a imipramina). Porém, estudos in vitro demonstram que há uma baixa taxa de ligação a essas enzimas (K médio de cerca de 50/130 mM), a qual, considerando as concentrações terapêuticas no sangue de donepezil (16,4 mM), assinalando pouca possibilidade de interferência.
Não se sabe se o Eranz® teria algum potencial de indução das enzimas. Estudos farmacocinéticos formais têm avaliado o potencial de essa droga interagir com teofilina, cimetidina, warfarina e digoxina. Não foram observados efeitos farmacocinéticos significativos nessas drogas.

Outras possíveis interações medicamentosas
Possíveis interações medicamentosas são: quinidina, digitálicos, cetoconazol, itraconazol, corticoides, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, fenitoína e carbamazepina.

Efeito de outras drogas sobre o metabolismo do Eranz®
O cetoconazol e a quinidina, que são inibidores da CYP450, da 3A4 e da 2D6, respectivamente, inibem o metabolismo de donepezil in vitro. Não se sabe se esses inibidores possuem um efeito clínico. Estudos farmacocinéticos formais têm demonstrado que o metabolismo do Eranz® não é significativamente afetado pela administração de digoxina ou de cimetidina.

Indicação
O Eranz® é indicado para o tratamento da doença de Alzheimer de intensidade leve a moderada.

Contraindicação
O Eranz® é contraindicado para pacientes com conhecida hipersensibilidade ao cloridrato de donepezil ou a derivados de piperidina.

Precauções
Carcinogênese, mutagênese, prejuízo da fertilidade
Estudos de carcinogenicidade com donepezil ainda não estão concluídos. O Eranz® não foi mutagênico no estudo de mutação reversa em bactérias. No teste de aberração cromossômica em células pulmonares de hamster chinês, alguns efeitos clastogênicos foram observados.
O donepezil não foi clastogênico no teste do micronúcleo de camundongos in vivo e não apresentou efeito na fertilidade de ratas com doses até 10 mg/kg/dia (aproximadamente 8 vezes a dose humana máxima recomendada em mg/m2).

Advertências
Anestesia: o Eranz®, como um inibidor da colinesterase, pode exacerbar o relaxamento muscular do tipo succinilcolina durante a anestesia.
Condições cardiovasculares: por causa de sua ação farmacológica, os inibidores da colinesterase podem ter efeitos vagotônicos sobre a frequência cardíaca (por exemplo, bradicardia). O potencial dessa ação pode ser particularmente importante em pacientes com alteração do nó sinoatrial ou outras de condução cardíaca supraventricular. Episódios de síncope foram relatados em associações com o uso de Eranz®.
Condições gastrintestinais: por sua ação primária, os inibidores da colinesterase podem aumentar a secreção ácida gástrica em razão do aumento da atividade colinérgica. Portanto, pacientes com maior risco de desenvolver úlceras, como aqueles com história de doença ulcerosa ou que utilizam drogas anti-inflamatórias não esteroides concomitantes, devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sintomas de sangramento gastrintestinal ativo ou oculto. Estudos clínicos de Eranz® não demonstraram aumento, em relação ao placebo, na incidência de doença ulcerosa péptica ou sangramento gastrintestinal. O Eranz®, como consequência previsível de suas propriedades farmacológicas, pode produzir diarreia, náusea e vômito. Esses efeitos, quando ocorrem, aparecem com mais frequência na dose de 10 mg/dia do que na dose de 5 mg/dia. Na maioria dos casos, esses efeitos têm sido leves e transitórios, algumas vezes durando de 1 a 3 semanas, e desaparecem com o uso continuado de Eranz®.
Geniturinário: embora não observado em estudos clínicos de Eranz®, os colinomiméticos podem causar obstrução do fluxo vesical.
Condições neurológicas: acredita-se que os colinomiméticos tenham um certo potencial para causar convulsões generalizadas. Entretanto, tal situação pode ser também uma manifestação da doença de Alzheimer.
Condições pulmonares: por causa de suas ações colinomiméticas, os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com cuidado a pacientes com história de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Uso com anticolinérgicos
Por causa de seu mecanismo de ação, os inibidores da colinesterase possuem o potencial de interferir na atividade de medicamentos anticolinérgicos.

Uso com colinomiméticos e outros inibidores da colinesterase
Um efeito sinérgico pode ser esperado quando inibidores da colinesterase são administrados concomitantemente com succinilcolina, agentes bloqueadores neuromusculares semelhantes ou agonistas colinérgicos, como betanecol.

Reações adversas
Eventos adversos determinaram a interrupção do tratamento. As taxas de interrupção em estudos clínicos controlados de Eranz®, em razão dos eventos adversos nos grupos de tratamento com 5 mg/dia, foram comparáveis com aquelas dos grupos de tratamento com placebo em aproximadamente 5%.
A taxa de interrupção em pacientes que receberam titulação de dose durante 7 dias de 5 mg/dia a 10 mg/dia foi superior a 13%.
Os eventos adversos mais comuns que determinaram a interrupção do tratamento foram definidos como aqueles que ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes e com incidência 2 vezes maior do que aquela observada nos pacientes que receberam placebo.

Posologia
As doses de 5 mg e 10 mg de Eranz® mostraram-se eficazes em ensaios clínicos comparativos com placebo, administradas uma vez ao dia. A dose maior de 10 mg não proporcionou um benefício maior que fosse estatisticamente significativo em relação à dose de 5 mg.
Há, porém, uma indicação, baseada na ordem da pontuação média para cada grupo e nas análises dos dados das tendências das doses extraí­das desses estudos médicos, de que uma dose diária de 10 mg de Eranz® poderá proporcionar benefícios adicionais a alguns pacientes. Consequentemente, a utilização de uma dose de 10 mg será questão de preferência do médico e do paciente.
Os resultados dos testes comparativos com placebo indicam que a dose de 10 mg, com incrementos efetuados ao longo de uma semana, poderia, provavelmente, causar uma incidência maior de efeitos adversos colinérgicos do que a dose de 5 mg.
Em estudos abertos com incrementos de dose efetuados ao longo de 6 semanas, a frequência desses mesmos efeitos adversos ficou igual entre os grupos que receberam doses de 5 mg e os que receberam 10 mg. Portanto, levando-se em conta que o estado de equilíbrio não se mantém por 15 dias e que a incidência de efeitos adversos pode ser influenciada pela velocidade da escalada da dose, o tratamento com 10 mg não deveria ser cogitado até que os pacientes tenham permanecido no regime de dose diária de 5 mg durante um período de 4 a 6 semanas.
O Eranz® deve ser tomado à noite, logo antes de deitar, com ou sem alimentos.

Superdosagem
Como em qualquer caso de superdosagem, medidas gerais de su­porte devem ser tomadas. A superdosagem com inibidores da colinesterase pode resultar em crise colinérgica caracterizada por náusea grave, vômito, salivação, sudorese, bradicardia, hipotensão, depressão respiratória, colapso e convulsões.
O aumento de fraqueza muscular é uma possibilidade que pode resultar em morte se os músculos respiratórios forem envolvidos. Anticolinérgicos terciários, tais como atropina, podem ser usados como antídoto para superdosagem com Eranz®.
Recomenda-se titulação de sulfato de atropina via intravenosa: uma dose inicial de 1,0 a 2,0 mg intravenosa, com doses posteriores baseadas na resposta clínica.
Respostas atípicas sobre a pressão arterial e frequência cardíaca foram relatadas com outros colinomiméticos, quando coadministrados com anticolinérgicos quaternários, tais como glicopirrolato.
Não se sabe se o Eranz® e/ou seus metabólitos podem ser removidos por diálise (hemodiálise, diálise peritoneal ou hemofiltração). Sinais de toxicidade animal relacionados à dose incluíram movimento espontâneo reduzido, posição prona, marcha cambaleante, lacrimação, convulsões clônicas, depressão respiratória, salivação, miose, tremores, fasciculação e diminuição da temperatura da superfície corporal.

Pacientes idosos
Não foram feitos estudos farmacocinéticos formais para avaliar as diferenças eventuais na farmacocinética do Eranz® com relação à idade. Entretanto, as concentrações sanguíneas médias dessa droga, medidas durante o tratamento com a droga em pacientes idosos portadores da doença de Alzheimer, são comparáveis àquelas observadas em jovens voluntários saudáveis.
Trata-se de um novo medicamento, e, embora as pesquisas realizadas tenham indicado eficácia e segurança quando corretamente indicado, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis, ainda não descritas ou conhecidas. Em caso de suspeita de reação adversa, o médico responsável deve ser notificado. A venda desse medicamento deve ser feita apenas sob prescrição médica, ou seja, apenas pode ser vendido com retenção da receita.

Rivastigmina

A rivastimina-tartarato – ENA-713 – Exelon® (Novartis) e Prometax® (Biossintética) – foi aprovada pela FDA em abril de 2000 e deve ser administrada 2 vezes ao dia. Deve-se iniciar o tratamento com uma dose de 1,5 mg, 2 vezes ao dia (no café da manhã e no jantar). Essa dosagem ser aumentada gradativamente a cada 2 semanas para 6 mg, 9 mg até a dose máxima de 12 mg ao dia. A dose terapêutica é de 6-12 mg ao dia.
Os potenciais efeitos colaterais são: náuseas e vômitos severos 10% (40% versus 30% dos efeitos com placebo), tontura (25% versus 0), fadiga (25% versus 0), mialgia (20% versus 0), incontinência urinária (20% versus 0), problemas com a visão (15% versus 0) e sudorese intensa (10% versus 0). Essa droga pode ser prescrita em formulação magistral e administrada por via transdérmica.

Exelon®
Composição
Cada cápsula de Exelon® contém 1,5 mg, 3,0 mg, 4,5 mg e 6,0 mg de rivastigmina na forma de hidrogenotartarato de rivastigmina.

Posologia e administração
O Exelon® deve ser administrado 2 vezes ao dia, com as refeições da manhã e da noite. A dose inicial recomendada é 1,5 mg, 2 vezes ao dia.
Se essa dose for bem tolerada após pelo menos 2 semanas de tratamento, ela poderá ser aumentada para 3 mg, 2 vezes ao dia. Aumentos subsequentes para 4,5 mg e 6 mg, 2 vezes ao dia, também devem estar baseados em boa tolerabilidade à dose corrente e podem ser considerados após um período mínimo de 2 semanas de tratamento naquela dosagem.

Exelon® patch
O laboratório Novartis recebeu, em novembro de 2007, a aprovação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) (ver Quadro 3.1) para comercializar Exelon® patch (rivastigmina de administração transdérmica), primeiro adesivo para o tratamento da doença de Alzheimer. O medicamento, de administração única diária, é eficaz no tratamento da doença nas formas leve a moderadamente grave, com potencial para interromper a progressão dos sintomas e devolver qualidade de vida aos pacientes e seus cuidadores.
“Entre as vantagens de Exelon® patch está a diminuição dos eventos adversos. Como no adesivo o princípio ativo é administrado diretamente da pele para a corrente sanguínea, a passagem gastrintestinal é evitada”, explica o Dr. Bengt Winblad (2007), professor da Universidade de Estocolmo (Suécia) e um dos líderes nas pesquisas aobre o medicamento. Eventos adversos gastrintestinais, como náuseas e vômitos, são comuns nos tratamentos orais com produtos dessa classe e podem interferir na adesão ao tratamento. Como o medicamento pode ser administrado diretamente na corrente sanguínea, isso evita a necessidade de ajustar a medicação aos horários das refeições do paciente e a preocupação com a interação medicamentosa, que ocorre quando duas ou mais medicações são ingeridas juntas.
O adesivo é aplicado nas costas, no peito ou na parte superior do braço dos pacientes e permite que os cuidadores tenham controle visual de que o medicamento está realmente sendo administrado. “Trata-se de um benefício importante, pois alguns pacientes têm dificuldade ou se recusam a engolir as cápsulas” (Winblad, 2007).

Precauções
O Exelon® não está associado a efeitos adversos cardiovasculares, entretanto, assim como outros colinomiméticos, deve-se ter cuidado ao utilizá-lo em pacientes com doença do nó sinusal ou arritmias cardíacas graves. A estimulação colinérgica pode causar aumento da secreção gástrica ácida. Embora os dados de estudos clínicos não tenham demonstrado aumento significativo nos sintomas sugestivos de estados ulcerosos, recomenda-se precaução no tratamento de pacientes predispostos a essas patologias.
Os pacientes tratados com Exelon® não apresentaram sinais ou sintomas respiratórios novos nem exacerbação dos preexistentes, inclusive aqueles que já tiveram doença respiratória ou que haviam apresentado algum sintoma.
Os colinomiméticos podem exacerbar a obstrução urinária e as convulsões.

Interações medicamentosas
A rivastigmina é metabolizada principalmente pela hidrólise por esterases. Um metabolismo mínimo ocorre através da maioria das isozimas do citocromo P450. Dessa forma, não são antecipadas interações farmacocinéticas com outras drogas metabolizadas por essas enzimas.
Tendo em vista seus efeitos farmacodinâmicos, o Exelon® não deve ser administrado concomitantemente com outras drogas colinomiméticas, pois pode interferir na atividade de medicações anticolinérgicas. Como inibidor da colinesterase, o Exelon® pode potencializar os efeitos de relaxantes musculares do tipo succilcolina durante a anestesia. Há inibição da butiril-colinesterase e efeitos colaterais periféricos relacionados com a interação com fluoxetina, haloperidol e tioridazina.

Reações adversas
A incidência e a gravidade dos eventos adversos são geralmente aumentadas com doses mais altas deste medicamento. A incidência dos seguintes eventos adversos foi pelo menos 2% superior em pacientes que utilizaram o Exelon® em relação aos que receberam placebo: aumento da sudorese, mal-estar, perda de peso e tremor.
Pacientes do sexo feminino mostraram-se mais suscetíveis a náusea, vômito, perda de apetite e perda de peso.
Uma vez que o tratamento com Exelon® não está associado a alterações nos testes laboratoriais, inclusive testes de função hepática ou ECG, não é necessário um controle específico destes.

Contraindicações
O uso de Exelon® é contraindicado para pacientes com conhecida hipersensibilidade a rivastigmina, a outros derivados do carbamato ou a qualquer componente da fórmula.

Apresentações
Este medicamento pode ser encontrado em embalagens com 28 cápsulas (de 1,5 mg, 4,5 mg ou 6,0 mg) e com 28 e 56 cápsulas de 3,0 mg.
A solução oral (120 ml e 50 ml) corresponde a 2 mg/ml.
Na forma de adesivos, o Exelon® apresenta os seguintes formatos:

5 cm2 (4,6 mg/24 horas) e 9 mg: 30 adesivos;
10 cm2 (9,5 mg/24 horas) e18 mg: 30 adesivos.

Alerta Terapêutico Nº 04/02
Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo
Centro de Vigilância Sanitária
Divisão Técnica de Produtos Relacionados à Saúde
Setor de Farmacovigilância
Tartarato de Rivastigmina-Exelon® – ATC: N06D A03
Os atuais medicamentos para o tratamento da DA (tacrine, donepezil e rivastigmina) agem evitando a queda dos níveis de acetilcolina (neurotransmissor presente nas sinapses). Ainda não está claro se estes medicamentos seriam eficazes se aplicados na fase pré-clínica da doença.
O tartarato de rivastigmina – Exelon® – fabricado pela Novartis Biociências S. A., aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) em abril de 2000, é um inibidor da acetilcolinesterase do tipo carbamato, admitindo-se que facilita a neurotransmissão colinérgica pelo atraso na degradação da acetilcolina liberada pelos neurônios colinérgicos funcionalmente intactos. A dose eficaz (determinada através de experimentações clínicas controladas) é de 6,0-12,0 mg/dia, devendo ser administrada 2 vezes ao dia, com as refeições da manhã e da noite. A dose inicial recomendada é de 1,5 mg 2 vezes ao dia. Se essa dose for bem tolerada após pelo menos 2 semanas de tratamento, a mesma pode ser aumentada para 3,0 mg 2 vezes ao dia. Aumentos subsequentes para 4,5 mg e 6,0 mg 2 vezes ao dia também devem estar baseados na boa tolerabilidade à dose corrente e podem ser considerados após um mínimo de duas semanas de tratamento naquele nível de dose.
O Setor de Farmacovigilância do Centro de Vigilância Sanitária do estado de São Paulo recebeu 23 fichas de notificação (ver Tabela 3.1) de suspeita de eventos adversos relacionados ao tartarato de rivastigmina-Exelon® recebidas em 2001 e 20 recebidas em 2002 (até 01/03/2002) – segundo a farmacêutica responsável pela farmacovigilância da Novartis Biociências S. A., Brasil – as notificações enviadas em 2002 foram obtidas por meio de estudo dirigido.

 

Tabela 3.17.1

Idade

Sexo

Evento adverso

Dose
(mg)/tempo
de uso

Medicamentos concomitantes

Evolução

Causalidade (Naranjo et al.)

Desc.

Desc.

Plaquetopenia + equimose

6,0/dia – 12 meses

Nenhum

Recuperado sem a retirada do medicamento

Duvidosa

71

F

Angina

1,5/dia – 3 dias

Pamelor®, 1 comprimido por dia

Interrupção – duas tentativas de reintro­dução, sem sucesso

Provável

72

F

IAM, HAS, colesterol e problemas cardíacos

3,0/dia – 3 meses

Hidroclorotiazida 50, propranolol, 3 comprimidos por dia, AAS S/N

Óbito por IAM

Possível

74

F

Infecção e insufi­ciência pulmonar

3,0/dia

Desc.

Óbito

Aguarda complementação

72

M

Náusea e vômitos

3,0/dia – 2 anos

Gaba
(Parkinson)

Óbito

Provável

85

F

ICC + insuficiência respiratória

Inicial: 3,0/dia
Final: 6,0/dia

Antiarrit­micos + Digoxina + diuréticos

Óbito

Dados insuficientes para avaliação

78

F

Coma? – evolução da DA

3,0/dia – 30 dias

Gingko biloba

Óbito

Dados insuficientes para avaliação – ineficácia?

Desc.

F

Óbito

Desc.

Desc.

Óbito

Dados insuficientes para avaliação

88

M

Confusão mental

6,0/dia

Pantoprazol, pentoxifilina, “sulfatofernasona”?

Desc.

Aguarda complementação

68

M

ICC

1,5/dia

Digoxina

Óbito

Aguarda complementação

Desc.

F

Agitação psicomotora

6,0/dia

Diamicron MR® e
 fluoxetina

Desc.

Aguarda complementação

62

F

Óbito

3,0/dia

Melleril® e Socian®

Óbito

Dados insuficientes para avaliação

77

F

Perda de equilíbrio

3,0/dia – 120 dias

Captopril®

Recuperada

Provável

80

F

Hipertireoi­dismo, fraqueza e dor

3,0/dia

Desc.

Desc.

Possível

Desc.

F

ICC + HAS + arterioesclerose

3,0/dia

“Muitas, não sabe o nome

Óbito

Dados insuficientes para avaliação

81

F

Piora da confusão mental, insônia e perda do apetite

3,0/dia

Carbolitium®,
Depakote®, Lorax®, Pamelor® e Nimotop®

Médico retirou Exelor® e Nimotop® – considera que piorou o quadro já existente

Possível

81

F

Dispepsia, náusea, diarreia e confusão mental

1 comprimido, duas vezes ao dia

Glifage® (850 mg) e Starlix®

Desc.

Possível

87

M

Dor abdominal e confusão mental

Desc.

Glifage® e Starlix®

Desc.

Aguarda complementação

68

F

Dor de cabeça, náusea, vômitos e confusão mental

Inicial: 12,0/dia Final: de 3,0 a 4,5/dia

Antidepressivo “polimedicado”

Com a  da dose (12 p/ 4,5) – desapareceu a confusão mental e eventual/ cefaleia e náuseas

Provável

53

F

Hipotensão, tontura e dor abdominal

1,5/dia – 5 dias

Betablo­queador

Recuperada após retirada

Provável –
interação medicamentosa

92

F

IAM

3,0/dia – 45 dias

Digoxina

Óbito

Possível

81

F

Crise hiper­tensiva e convulsiva
+ cefaleia
após o primeiro comprimido

6,0/dia, porém, na ocasião dos eventos, era maior (paciente aumentou a dose por conta própria)

Nenhum

Recuperada e, após reintrodução, foi mantida dose de 6,0 mg

Possível

86

F

Alucinação

4,5/dia

Frontal® (0,25) S/N

 Da dose para 3,0/dia e paciente melhorou

Provável

• Excetuando-se a causalidade, os demais termos foram literalmente transcritos das fichas que o setor de farmacovigilância recebeu.
• S/N = se necessário; IAM = infarto agudo do miocárdio; HAS = hipertensão arterial sistêmica; ICC = insuficiência cardíaca congestiva; DA = doença de Alzheimer.

 

Alerta

1) Os medicamentos inibidores de acetilcolinesterase agem diminuindo a queda dos níveis de acetilcolina e, desse modo, aumentam a atividade colinérgica do neurotransmissor nos indivíduos com doença de Alzheimer.
2) Estes medicamentos são essencialmente sintomáticos e não há nenhuma evidência de que eles retardariam a progressão da doença de Alzheimer. A melhoria relevante na cognição é vista clinicamente em aproximadamente 10% dos pacientes, porém, aproximadamente 20% desses pacientes apresentaram eventos adversos colinérgicos previsíveis, geralmente no início do tratamento, o que levou a suspensão do mesmo (New Zeeland Guidelines Group – Annual Report 1999/2000).
3) Em vista da complexidade do manuseio da doença, é aconselhável que somente neurologistas, geriatras ou psiquiatras sejam responsáveis pela introdução, avaliação da resposta e a continuação da terapia.
4) O tratamento deve ser iniciado somente em pacientes com doença de Alzheimer na sua forma branda ou moderada e deve haver um membro da família ou responsável disponível para monitorar a aderência terapêutica, eficácia e eventos adversos. O tratamento deve ser iniciado com objetivos claramente definidos e por profissionais com experiência para avaliação da eficácia terapêutica. As medidas e os resultados escolhidos para monitorar, devem ser significativos ao paciente e/ou responsável. O tratamento deve ser iniciado com dosagens baixas e essas, aumentadas de acordo com a tolerabilidade do paciente, até o máximo recomendado pelo fabricante.
5) Deve-se levar em conta, antes de se iniciar o tratamento com rivastigmina, o custo do medicamento bem como o valor que será dispensado com a monitorização clínica e laboratorial deste paciente.
6) O tratamento deve ser interrompido se houver eventos adversos significativos e/ou baixa aderência à terapia, e/ou deterioração significativa na condição do paciente. Todo paciente submetido ao tratamento deve ser avaliado semanalmente nas primeiras seis semanas após o início da terapia ou quando houver alteração da dose. Após esse período, deve ser reavaliado ao menos uma vez a cada seis meses.
7) Apesar de a bula conter a afirmação de que não houve interações farmacocinéticas ou aumento de reações adversas clinicamente relevantes quando o tartarato de rivastigmina-Exelon® foi associado a digoxina, warfarin, fluoxetina, antiácidos, antieméticos, hipoglicemiantes, anti-hipertensivos de ação central, beta-bloqueadores, bloqueadores de canal de cálcio, medicamentos inotrópicos, antianginosos, anti-inflamatórios não esteroidais, estrógenos, analgésicos, benzodiazepínicos e anti-histamínicos, durante os ensaios realizados na fase de pré-comercialização, advertimos que, dentre as 23 notificações recebidas, apenas 05 não apresentavam (ou não citavam) associação de medicamentos. As demais apresentaram as seguintes associações:

 

 

Medicamentos

Nº de pacientes

Antidepressivos

3

Antiepilépticos

2

Diuréticos

2

Beta-bloqueadores

2

Cardiotônicos

3

Antiarrítmicos

1

Salicilatos

1

Vasodilatadores

2

Antipsicótico e ansiolítico

4

Hipoglicemiante

2

Antiulceroso

1

Fitoterápico

1

Anti-parkinsoniano

1

8.  Portanto, o Setor de Farmacovigilância do Centro de Vigilância Sanitária do estado de São Paulo recomenda extrema cautela na indicação de rivastigmina aos pacientes que utilizam os medicamentos acima citados, independente das informações contidas na bula. Estudos se fazem emergentes para realmente excluir ou não interações medicamentosas.
9.  Ainda em relação às reações adversas, encontramos os seguintes dados no Micromedex® Healthcare Series – 2002, não descritos em bula:


Sistema

Evento

Nervoso Central

Alucinação e agressividade (Sramek et al, 1996)

Cardiovascular

Hipertensão (3% – Prod. Info Exelon® 2001), Fibrilação atrial (Sramek et al, 1996)

Gastrintestinal

Ruptura esofágica (Babic et al, 2000), sangramento gastrointestinal (Sramek et al, 1996 e Cutler et al, 1996)

Genito-urinário

Infecção do trato urinário (7% – Prod. Info Exelon® 2001), incontinência urinária (Sramek et al, 1996)

Dermatológicos

Síndrome de Steven-Johnson (Prod. Info Exelon® 2001), Diaforese (Sramek
et al, 1996)

Outros

Sintomas gripais, calores, traumas acidentais, interrupção do tratamento foram citados (Prod. Info Exelon® 2001)

Fonte: http://www.anvisa.gov.br/farmacovigilancia/alerta/estadual/estadual_4.htm. Acesso em 25.out.de2009

 

 

Veja também:

Antagonista dos Receptores de Glutamato

Bases Atuais da Terapêutica

Inibidores da Acetilcolinesterase (Parte 2)

Novas Drogas - Perspectivas (Parte 1)

Novas Drogas - Perspectivas (Parte 2)

Novas Drogas - Perspectivas (Parte 3)

Outras Possibilidades Terapêuticas

Tratamento não Farmacológico

Tratamento Sintomático