AÇÃO DOS INIBIDORES DA  ACETILCOLINESTERASE
A parte superior representa a terminação de um prolongamento neuronal. Na parte inferior uma base larga representa o prolongamento subseqüente. O espaço livre é o espaço intersináptico. No cérebro existem cerca de três bilhões de sinapses. No terminal pré-sináptico forma-se a acetilcolina(Ach) a partir de substâncias precursoras como a colina que chegam às células pela alimentação. Os pontos pretos representam as vesículas de Ach , que ficam armazenadas no terminal e liberam o neurotransmissor no espaço intersináptico quando ocorre o estímulo, como por exemplo para memorizar alguma coisa. Uma vez liberada,a Ach liga-se às moléculas receptoras do terminal pós-sináptico que, por ser de dois tipos (muscarínicos-M e nicotínicos -N) aparecem representados por retângulos e triângulos. A união da Ach com seu receptor permite que o estímulo seja transmitido para o neurônio pós-sináptico.

Multiplique essa ação por bilhões de sinapses numa ínfima fração de tempo para ter uma idéia da complexidade do mecanismo da memória. A Ach degrada-se com a ação da acetilcolinesterase (AchE), representada pela seta cinza. As drogas relacionadas à esquerda são inibidoras da AchE e desse modo aumentam a concentração e o tempo de ação da Ach na sinapse melhorando sua função.

   
Fenda Sináptica                        Vesículas de Ach

Superada a fase negativa da imagem dos anticolinesterásicos devido aos sérios efeitos adversos da tacrina, a classe médica passou a prescrever as drogas de segunda geração com  mais confiança e de uma maneira crescente como demonstra o gráfico.

DONEPESILA

A donepesila - *Aprovada pelo FDA em 1996, é administrada uma vez ao dia ao deitar.
Inicia-se com 5mg e após 6 semanas aumenta-se para a dose máxima de 10mg se não houver resposta satisfatória.
Os efeitos colaterais esperados incluem: diarréia, náusea, vômitos, fadiga, insônia e inapetência que costumam desaparecer com o uso contínuo. As náuseas são bem menos pronunciadas do que as com a tacrina. Não apresenta toxicidade hepática.

RIVASTIGMINA

A rivastimina-tartarato – *Aprovada pelo FDA em Abril de 2000, é administrada duas vezes ao dia.
Inicia-se com 1,5mg duas vezes ao dia (café e jantar) e vai-se aumentado a dose gradativamente a cada 2 semanas para 6mg,  9mg até a dose máxima de 12mg ao dia. A dose terapêutica é de 6-12mg ao dia.
Os potenciais efeitos colaterais são: náuseas e vômitos severos 10% (40% x 30% dos com placebo), tontura (25% x zero), fadiga (25%x zero), mialgia (20% x zero), incontinência urinária (20% x zero), problemas com a visão (15% x zero) e sudorese intensa (10% x zero).

GALANTEMINA

A galantemina – *aprovada pelo FDA em Fevereiro de 2001, está disponível em cápsulas de 4mg (branca), 8mg (rosa) e 12mg (laranja-marrom) e solução oral – 4mg (EUA).
Inicia-se com 4mg duas vezes ao dia (café e jantar), após 4 semanas - 8mg duas vezes ao dia e após 4 semanas a dose máxima recomendada de 12mg duas vezes ao dia. A dose terapêutica é de 16-24mg/dia. Os potenciais efeitos colaterais são náusea 2/4%, vômitos e outros efeitos colinérgicos (15% x 5%), que tendem a desaparecer nas primeiras semanas.
Tanto a eficácia como os efeitos colaterais são dose-dependentes. A maioria dos pacientes não demonstra grande melhora e nem piora do quadro. Acredita-se que essa seja uma resposta condizente com o retardamento da evolução.

Brasília, 4 de fevereiro de 2005
Alerta SNVS/Anvisa/Ufarm nº 1, de 4 de fevereiro de 2005

GALANTAMINA (REMINYL®): AUMENTO DA MORTALIDADE EM PACIENTES COM DÉFICIT COGNITIVO LEVE TRATADOS POR DOIS ANOS.

O galantamina (Reminyl®) é um inibidor da acetilcolinesterase para o tratamento da demência do tipo Alzheimer de intensidade leve a moderada, atualmente aprovada em 69 países, inclusive o Brasil, desde 10 de novembro de 2000.

A Unidade de Farmacovigilância foi informada de resultados preliminares de estudos realizados com galantamina (Reminyl®) em pacientes com Deficit Cognitivo Leve, controlados frente a placebo. O objetivo de ambos estudos foi avaliar a eficácia da galantamina (Reminyl®) em pacientes com Deficit Cognitivo Leve. A análise preliminar dos estudos revelou um aumento da mortalidade de pacientes tratados com galantamina (Reminyl®), em relação aos pacientes tratados com placebo.

Esta avaliação preliminar dos estudos demonstrou uma assimetria da mortalidade entre os dois grupos, sendo observado um total de 15 óbitos durante o tratamento com gantamina em comparação com 5 pacientes recebendo placebo (14 homens e 6 mulheres). O risco relativo foi 3,04 (Intervalo de confiança [IC] de 95%: 1,26 -7,32) e o excesso de risco foi de 1,0% (IC de 95%: 0,4 – 2,4). A maioria dos óbitos foi de origem cardiovascular, mas também foram observadas outras causas, sendo que a idade média nestes casos foi de 79 anos (variando entre 58 e 93).

Estes são os primeiros estudos com a galantamina (Reminyl®) com duração de dois anos. A maioria dos estudos anteriores foi para investigar o tratamento da demência do tipo Alzheimer durante um período de até 6 meses. Nestes estudos anteriores, não houve aumento da mortalidade em comparação com placebo.

A empresa detentora do registro (Janssen-Cilag) está atualmente analisando dados adicionais deste estudos, incluindo informações recebidas de indivíduos que foram excluídos dos mesmos, e está avaliando juntamente com as autoridades sanitárias competentes.

A Unidade de Farmacovigilância faz as seguintes considerações:

• Galantamina (Reminyl®) está aprovada apenas para uso em pacientes com demência do tipo Alzheimer de leve a moderada;
• O uso do (Reminyl®) deve ser nas condições estabelecidas pela bula do produto;
• Pacientes que fazem uso do produto por mais de 6 meses deverão entrar em contato com seus médicos para a necessidade da manutenção do tratamento.

ANTICOLINESTERÁSICOS -  INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

Estudos reforçam a necessidade de iniciar o tratamento o mais cedo possível. Um estudo com a galantemina mostrou que pacientes depois de seis meses que paravam de tomar a droga e passavam a receber placebo tiveram menos benefícios na esfera cognitiva quando comparados com os que mantiveram a medicação durante 12 meses.

Estudo controlado duplo-cego, com donepesila com mais de 1.000 pacientes mostrou significante melhora na memória, concentração, linguagem e raciocínio e sem sinais de hepatotoxicidade. Verificou-se que, quando a terapia era descontinuada, os pacientes que recebiam a droga, em poucas semanas declinavam clinicamente e estabilizavam no mesmo patamar cognitivo daqueles que receberam placebos.

Ainda não existe nenhum estudo comparando a eficácia entre essas drogas.

Avaliar a eficácia do tratamento ainda é um desafio.

O melhor instrumento de avaliação do estado mental, com todas as suas conhecidas limitações, ainda é o Mini-Exame do Estado Mental -MEEM (Folstein) ou avaliações neuropsicológicas mais completas realizadas com freqüência, porém de difícil aplicação prática no consultório.

Com a evolução natural da doença ,sem medicamentos específicos, espera-se a  perda de 2 a 3,5 pontos por ano no MEEM.

Com base nesses dados o médico pode avaliar a resposta terapêutica.

A avaliação subjetiva do cuidador questionando-o se houve ou não melhora cognitiva e funcional também é um importante instrumento. Deve-se ter em conta que quando o cuidador diz que não houve melhora e nem piora isso pode significar que o tratamento pode estar retardando a evolução da doença, o que é um sinal positivo.

Alois Alzheimer