Alois Alzheimer

A Mais Completa Biografia Ilustrada de Alois Alzheimer

O Portal de Conteúdo Sobre Alzheimer na Web Mundial

Genética

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença idade-dependente e seu risco aumenta em familiares, o que indica que a genética está fortemente relacionada à doença. Aproximadamente 40% dos pacientes possuem no seu histórico um antecedente familiar, especialmente em famílias longevas.
Estudos realizados com gêmeos não demonstraram resultados consistentes de herança, indicando a possível influência de fatores ambientais. Entretanto, a definição da contribuição genética é difícil de ser determinada com clareza em razão das dificuldades técnicas desse tipo de investigação, além do fato de não haver um instrumento diagnóstico preciso ante mortem.
A hereditariedade está muito mais marcada na chamada DA familiar, cujo início é precoce, antes dos 60 - 65 anos de idade, do que na DA esporádica, caracterizada por seu aparecimento em idades mais avançadas.
A forma familiar, muito mais rara, está relacionada com herança autossômica dominante, com penetrância idade-dependente.
Já na forma esporádica, há um padrão de alta frequência, com baixa penetrância, distúrbio relacionado com um único gene ou um modelo multifatorial com múltiplos genes e/ou fatores não genéticos.
O componente genético parece variar de família para família, algumas fortemente relacionadas e outras sem grande relevância.

Conceitos
Para entender melhor o mecanismo neurobiológico relacionado aos aspectos genéticos da doença de Alzheimer, alguns conceitos básicos devem ser relembrados:

Os genes codificam proteínas. Cada uma delas contém uma parte da informação genética. Em cada pessoa, a sequência dessas proteínas é diferente. Não existe um indivíduo idêntico a outro.
É esse conjunto de informações genéticas que vai determinar a espécie a que o ser vivo pertence. Uma pequena mudança no material genético é suficiente para alterar totalmente um ser vivo. O ser humano e o chimpanzé têm 98% do mesmo DNA. Apenas os 2% restantes determinam as enormes diferenças existentes.
Todo indivíduo com quantidade de cromossomo normal, herda dos pais 46 cromossomos. Cada um deles, pai e mãe, fornece um par de 23 cromossomos.
O material genético encontrado nas células dos seres humanos composto de cerca de 30.000 genes forma o chamado “genoma humano”.

Genótipo
O genótipo é a constituição genética do indivíduo.

Fenótipo
O fenótipo refere-se à aparência do indivíduo, em parte como consequência do seu genótipo e do ambiente.

Cromossomo

Os cromossomos (kroma = cor, soma = corpo) são filamentos espiralados de cromatina. Trata-se de uma estrutura localizada dentro do núcleo das células e que armazena o DNA dos seres vivos. É uma longa sequência de DNA, que contém grande número de genes (centenas e às vezes milhares), e outras sequências de nucleotídeos com funções específicas nas células dos seres vivos.
Dentro de cada cromossomo, o DNA fica como uma fita enrolada em espiral. Por isso, todo o DNA cabe em uma célula. Em média, um cromossomo tem o tamanho de 1,4 micrômetro (uma vez e meia o diâmetro de um fio de cabelo).
O estudo dos cromossomos, sua estrutura e herança, denomina-se citogenética.

Nucleotídeos
Os nucleotídeos são compostos ricos em energia que auxiliam os processos metabólicos, principalmente as biossínteses, na maioria das células.

Gene
O gene é a unidade que contém a informação hereditária. É uma zona específica do DNA que codifica a informação para a síntese de uma determinada proteína. Trata-se de uma sequência pequena de bases nitrogenadas capaz de definir características do ser vivo. É essa porção do cromossomo que determina ou afeta um único caráter ou fenótipo, como a cor dos olhos. Há um gene que determina a altura, outro que define a cor da pele, outro a cor dos nossos olhos etc.

Ácido desoxirribonucleico (DNA)
O DNA contém toda a informação genética – a “receita” – de um ser vivo. Sua molécula é em formato de espiral, composta por duas fitas ligadas a bases nitrogenadas, que correspondem às letras do código genético.
O DNA, constituinte fundamental do cromossomo, é formado por bases nitrogenadas, entre elas as purinas, representadas pela adenina e guanina, e as piridimindas, representadas pela citosina e timina. Se todas as moléculas de DNA do ser humano fossem retiradas e esticadas, elas formariam uma fita de 6 bilhões de quilômetros, 40 vezes a distância entre a Terra e o Sol.
O DNA se localiza em 23 pares de cromossomos, em cada uma das 100 trilhões de células existentes no ser humano.

Alelo
O alelo é cada uma das formas alternativas de um gene. Cada indivíduo recebe dois alelos de cada um dos pais. Essa variação é um dos fatores, entre vários, que influenciam uma enorme variedade de processos biológicos no ser humano. A representação normal é feita por meio de uma letra.

Mutações genéticas
Mutação genética é qualquer alteração permanente do DNA e pode ocorrer em qualquer célula. As mutações genéticas podem ser cromossômicas (quebra ou rearranjo dos cromossomos) ou gênicas (no gene).

Éxon
O éxon é a parte do gene que codificará uma proteína.

 

Genética e Alzheimer

Já estão identificados vários genes que parecem conferir o risco hereditário para a doença de Alzheimer.

Cerca de 10% dos pacientes apresentam como fatores etiológicos, diferentes genes autossômicos dominantes.

Os genes já identificados são: ApoE, PPA, PS1 e PS2. Em 2011, cinco novos genes foram descobertos (MS4A, ABCA7, CD33, EPHA1 e CD2AP) e somam-se a outros descritos anteriormente: CLU, PICALM, CRI, BIN1.

Apolipotroteína E (ApoE)

A ApoE é associada à doença de Alzheimer desde 1993 (Strittmatter). Todo ser humano possui a ApoE, que está envolvida no transporte do colesterol. O nome oficial do gene ApoE é “apolipoproteína E”. ApoE é o símbolo oficial do gene.
A ApoE é uma glicoproteína com 317 aminoácidos e uma das principais proteínas presentes no plasma humano. É a principal apolipoproteína encontrada no cérebro. O gene ApoE fornece instruções para a formação da proteína chamada apolipoproteína E, a qual se combina com gorduras (lipídeos) no organismo e é conhecida como lipoproteína.
As lipoproteínas são responsáveis pelo transporte de colesterol e de outras gorduras através da corrente sanguínea para sua devida utilização pelos órgãos do organismo. Em particular, a apolipoproteína E é o maior componente de lipoproteínas específicas chamadas de proteínas de “muito baixa densidade” (VLDL). A função-chave dessas lipoproteínas é remover o excesso de colesterol contido no sangue e levá-las até o fígado para serem processadas.
A manutenção de níveis adequados de colesterol é essencial na prevenção de doenças cardiovasculares, como infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral (AVC) “derrame”.

The APOE gene is located on the long (q) arm of chromosome 19 at position 13.2.

O gene ApoE está localizado no braço longo do cromossomo 19, na posição 13.2. Estudos com famílias afetadas por Alzheimer de início tardio (65 anos ou mais) demonstraram, em 1991, uma alteração no cromossomo 19 relacionada com a doença, tanto na apresentação familiar como na forma esporádica. Identificou-se esse gene como sendo aquele que codifica a apolipoproteína do tipo E (ApoE), proteína associada a lipoproteínas plasmáticas que participa da modulação do metabolismo e da excreção do colesterol e de outras lipoproteínas de baixa densidade (LDL e VLDL).

O gene ApoE, mapeado no cromossomo 19 (19q13.2), tem três alelos principais ApoE ε2, ApoE  ε3 e ApoE ε4, que codificam as isoformas de ApoE designadas por ApoE2, E3 e E4, distintas entre si pelo conteúdo de
cisteína e arginina nas posições dos códons 112 e 158 do éxon 4.
As várias combinações possíveis de dois dos três alelos principais podem dar origem a seis possíveis genótipos: ε2/ε2, ε2/ ε3, ε2/ε4, ε3/ ε3, ε3/ε4 ou ε4/ε4.
Em populações caucasoides a ApoE3, identificada por uma cisteína na posição 112 e uma arginina em 158, tem frequência de 74% a 78%.
A ApoE4, com arginina em ambas as posições, tem prevalência de 14% a 15 %, e a ApoE2, a menos frequente, de 8% a 12%, apresenta cisteína nas duas posições. A ApoE2 parece ser um fator de proteção, enquanto a forma E4 é fator de risco.
Acredita-se que a presença de apenas um alelo ε4 da ApoE aumente o risco em 3 a 4 vezes quando comparado com o risco na população geral. Nos indivíduos que possuem os dois alelos ε4, o risco salta para 8 ou até 14 vezes mais.
A presença de dois alelos ε4, entretanto, não é necessária nem suficiente para o aparecimento da doença de Alzheimer. A presença do alelo  ε4 da ApoE varia de acordo com os grupos étnicos. O risco parece ser maior em japoneses e caucasoides e menor entre africanos e hispânicos. No entanto, muitas pessoas com a forma E4 nunca desenvolverão DA, e pelo menos 40% dos pacientes com DA esporádica não apresentarão a forma E4.
Por sua vez, indivíduos que possuem a forma E2 não estarão imunes à doença.
O teste que identifica esses marcadores não é indicado, pois, não havendo prevenção comprovada, só causaria apreensão e angústia aos portadores.

Gene precursor da proteína amiloide (PPA)

A proteína beta-amiloide (Ab) foi identificada em 1984 por Glenner e Wong como o principal componente das placas neuríticas (amilóides, senis, de Alzheimer).

 
Placa neurítica

A hipótese da cascata de amiloide, na gênese da doença de Alzheimer, foi proposta em 1991 por John Hardy e David Allsop e revisada por Anzi e Bertram em 2005.
Essa hipótese sugeria que uma alteração no metabolismo da PPA era o início dos eventos que explicariam a patogênese da doença de Alzheimer, pelo depósito e pela agregação da proteína beta-amiloide (Ab), especificamente a forma Ab42. O peptídeo b-amiloide (Ab) apresenta duas formas diferentes, Ab40, Ab42, 40 e 42 aminoácidos, respectivamente. O Ab42 agrega-se intensamente e é o fator mais importante na cascata amiloide.
Algumas pesquisas encontraram evidências que correlacionam os níveis plasmáticos de Ab42 como um fenótipo intermediário para Alzheimer. A proteína Ab (beta-amiloide A/4), formada por 40 a 43 aminoácidos, origina-se de uma proteína muito maior, a proteína precursora de amiloide (PPA).
Já foram identificadas seis diferentes mutações no gene precursor da proteína amiloide, localizado no cromossomo 21 , que se relacionam intimamente com a formação das placas neuríticas presentes na DA.
O gene que codifica a PPA localiza-se no braço longo do cromossomo 21 e apresenta 18 éxons. Esse precursor normalmente fracionado pela protease (a-secretase) libera um fragmento insolúvel e extracelular de aproximadamente 695 aminoácidos, proteína beta A/4 , principal componente do depósito amiloide extracelular encontrado nas placas neuríticas.


Fonte: Alzheimer’s Disease Education & Referral Center


 Placa neurítica

 Após sua fragmentação, esse precursor gera três proteínas de diferentes expressões com cadeias de 695, 751 e 770 aminoácidos, respectivamente. Sua neurotoxicidade leva os neurônios adjacentes à morte.


Esse fato ajuda a entender por que os portadores de síndrome de Down, que possuem uma cópia extra do cromossomo 21 (trissomia do 21) e, dessa forma, uma cópia extra do gene b-PPA, quase invariavelmente irão apresentar as lesões anatomopatológicas características da DA entre os 30 e 40 anos de idade. As mutações ocorridas no cromossomo 21 são suficientes para causar a doença de Alzheimer familiar autossômica dominante, com completa penetrância.
A proteína beta-amiloide (Ab42) se acumula no cérebro dos pacientes com a forma de Alzheimer esporádica, e o único fator de risco conhecido é a ApoE ε4.
Embora não haja ainda consistência de dados, alguns estudos genéticos sugerem uma associação positiva com outros genes envolvidos com o processamento da PPA (A2M, Bace1, IDE, LRP1, NCT, NEP e Plau).
Em um estudo realizado na Universidade de Columbia em 1994, após classificarem geneticamente quase 6 mil pessoas, os pesquisadores descobriram que, em quatro de suas populações, as pessoas com Alzheimer possuíam marcadores genéticos diferenciados em um de seus sete genes, conhecido como SORL1.
De acordo com esse estudo, portadores dessas formas variantes do gene produziriam menos proteína do que o normal, levando a um padrão diferente e permitindo que a proteína precursora de amiloide fosse convertida em uma forma tóxica.

 
Proteína Beta Amilóide

 

Gene pré-senilina 1 (PS1)

Estudos realizados em famílias com vários casos de doença de Alzheimer identificaram, em 1992, um outro gene em portadores que não apresentavam as mutações na PPA. Esse gene, que foi denominado inicialmente “gene S182”, codifica uma proteína composta de 467 aminoácidos. Atualmente, esse gene é conhecido como gene pré-senilina 1 (PS1) e se localiza no cromossomo 14, com 13 éxons.
Já foram identificadas pelo menos 45 mutações no gene da PS1 associadas à DA. No cromossomo 14, as mutações do gene pré-senilina 1 (de função ainda pouco conhecida) estão altamente associadas (de 50% a 70% dos casos). Essas mutações estão correlacionadas com as formas particularmente agressivas da DA familiar e de início precoce, entre 30 e 60 anos de idade. Essas proteínas estão envolvidas na regulação da fosforilação da proteína Tau, substrato da formação dos novelos (emaranhados) neurofibrilares, outra lesão neuropatológica característica.

Gene pré-senilina 2 (PS2)

Estudos sugerem que a mutação no gene homólogo do cromossomo 1, Pré-Senilina 2 (PS2), está relacionada com a DA esporádica, especialmente em famílias de origem européia.
É uma proteína de membrana, composta por 448 aminoácidos com seqüência protéica idêntica do gene PS1 em 67%.
Duas mutações relacionadas com Alzheimer já foram identificadas na PS2.
Essas mutações estão implicadas no aumento de beta-amilóide A/4.
O fenótipo inicia entre 40 a 88 anos e a evolução é lenta.
Pouco comum, representa apenas cerca de 0,5% dos casos.

Outros cromossomos


Pericak-Vance (1977), em estudo de famílias com doença de Alzheimer do tipo tardio, identificou quatro regiões de interesse nos cromossomos 4, 6, 12 e 20, com destaque para o cromossomo 12, que parece conter um novo gene de susceptibilidade para a DA.

Os cromossomos 2, 9 e 10 também tem sido objeto de estudo na eventual correlação com a doença de Alzheimer.

Em 11 de janeiro de 2009, na edição on line da Nature Genetics, pes­quisadores da Clínica Mayo publicaram os resultados de uma in­vestigação sobre pacientes do sexo feminino com doença de Alzheimer. A conclusão preliminar sugere que mulheres que possuem herança de duas cópias da variante do gene PCDH11X, localizado no cromossomo 10, apresentavam maior risco para a doença. Homens portadores dessa variante, com uma só cópia, no mesmo cromossomo 10, também apresentavam maior risco; porém, esse risco é menor quando comparado ao da herança de duas cópias.
Em setembro de 2009,dois novos estudos realizados na França e no Reino Unido ,com grande amostragem , demonstraram que dois outros  cromossomos , 8 e 1 , estão envolvidos na gênese da enfermidade.
Em estudo publicado em 6 de setembro de 2009 na revista Nature Genetics , cientistas ingleses descobriram dois novos genes associados à doença de Alzheimer esporádica,os genes CLU (clusterin) e PICALM.
Até o momento, somente o gene APOE4 havia sido relacionado à doença de Alzheimer.
O estudo envolveu amostras de DNA de 16 mil indivíduos.
Os genes CLU e PICALM são conhecidos pela sua participação em mecanismos envolvendo a inflamação e o metabolismo do colesterol. Eles também têm papel protetor para o cérebro e alterações nestes genes podem representar a perda desta proteção.
Estudo francês, publicado na mesma data, revelou o envolvimento de outro gene envolvido na fisiopatologia, denominado, CR1.

Proteína TAU

A presença dos novelos fibrilares, uma das lesões características da doença de Alzheimer, está relacionada à gravidade do quadro demencial.

Esses novelos são formados pela acumulação de pares de filamentos helicoidais, sendo a proteína Tau um de seus componentes fundamentais.

As proteínas Tau são encontradas em abundância nos neurônios do sistema nervoso central.

Descobertas em 1975 na Universidade de Princeton, interagem com a tubulinas para estabilizar os microtúbulos.


A proteína Tau age de duas formas para controlar a estabilidade dos microtúbulos: por meio de suas isoformas e fosforilação.
A proteína Tau fosforilada é menos capaz de polimerizar a tubulina e agrega-se aos filamentos pareados, tornando-se insolúvel.

No caso de hiperfosforilação da Tau, a consequência desse processo é a lesão e ruptura do citoesqueleto celular que compromete a sua função e termina por determinar a morte do neurônio.

Os fragmentos desses neurônios mortos acabam por formar os novelos, emaranhados neurofibrilares.

 

Referências Bibliográficas

Akiyama, H. et al.2000. Inflammation and Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging. 21:383-421.

American College of Medical Genetics/American Society of Human Genetics Working Group on ApoE and Alzheimer Disease.Statement on use of apolipoprotein E testing for Alzheimer disease.JAMA 274: 1627-1629, 1995.

Artiga, M.J.; Bullido, M.J.; Frank, A.; SASTRE, I.; Recuero, M.; Garcia, M.A.; Lendon, C.L.; Han, S.W.; Morris, J.C.; Vazques, J.; Goate, A.; Valdivieso, F. - Risk for Alzheimer’s disease correlates with transcriptional activity of the apoE gene. Hum Mol Genet 7: 1887-92, 1998.

Bacskai, B.J. et al.2001. Imaging of amyloid-beta deposits in brains of living mice permits direct observation of clearance of plaques with immunotherapy. Nat. Med. 7:369-372.

Bacskai, B.J., Klunk, W.E., Mathis, C.A., and Hyman, B.T. 2002. Imaging amyloid-beta deposits in vivo. J. Cereb. Blood Flow Metab. 22:1035-1041.

Bales, K.R.; Verina, T.; Cummins, D.J.; DU, Y.; Dodel, R.C.; Saura, J.; Fishman, C.E.; Delong, C.A.; Piccaro, P.; Petegnief, V.; Ghetti, B.; Paul, S.M. - Apolipoprotein E is essential for amyloid deposition in the APP(V717F) transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci U S A 96: 15233-8, 1999.

Bales, K.R.; Verina, T.; Dodel, R.C.; Du, Y.; Altstiel, L.; Bender, M.; Hyslop, P.; Johnstone, E.M.; Little, S.P.; Cummins, D.J.; Piccardo P.; Ghetti B.; Paul, S.M. - Lack of apolipoprotein E dramatically reduces amyloid beta-peptide deposition.Nat Genet 17: 263-4, 1997.

Bard, F. et al.2000. Peripherally administered antibodies against amyloid beta-peptide enter the central nervous system and reduce pathology in a mouse model of Alzheimer disease. Nat. Med. 6:916-919.

Barnes DM. Defect in Alzheimer’s is on chromosome 21 (editorial). Science 1987;235:846-7.

Bergem, A.L.; Engedal, K. & Kringlen, E. The role of heredity in late-onset Alzheimer disease and vascular dementia: a twin study. Arch Gen Psychiatry 54: 264-70, 1997.

Bertram L, Tanzi RE. Alzheimer’s disease: one disorder, too many genes? Hum Mol Genet. 2004 Apr 1;13 Spec No (1):R135-41.

Bertram L, Tanzi RE. The current status of Alzheimer’s disease genetics: what do we tell the patients? Pharmacol Res. 2004 Oct;50(4):385-96.

Bertram, L. et al.2000. Evidence for genetic linkage of Alzheimer’s disease to chromosome 10q. Science. 290:2302-2303.

Beyer, K.; Lao, J.I.; Gomez, M.; Riutort, N.; Latorre, P.; Mate, J.L.; Ariza, A. -Identification of a protective allele against Alzheimer diseasein the apoE gene promoter. Neuroreport 13: 1403-5, 2002.

Bird TD. Familial Alzheimer’s disease (editorial). Ann Neurol 1994;36:335-336.
Birmingham K, Frantz S: Set back to Alzheimer vaccine studies. Nat Med 2002, 8:199-200.

Blacker D, Tanzi RE.  The genetics of Alzheimer disease: current status and future prospects. Arch Neurol 1998;55:194-296.

Boschert, U.; Merlo-Picch, E.; Higgins, G.; Roses, A.D.; Catsicas, S. -Apolipoprotein E Expression by Neurons Surviving Excitotoxic Stress. Neurobiol Dis 6: 508-14, 1999.

Boss, M.A. 2000. Diagnostic approaches to Alzheimer’s disease. Biochim. Biophys. Acta. 1502:188-200.

Boyles, J.K.; Pitas, R.E.; Wilson, E.; Mahley, R.W.; Taylor, J.M. -Apolipoprotein E associated with astrocytic glia of the cen-tral nervous system and with nonmyelinating glia of the peripheral nervous system. J Clin Invest 76: 1501-13, 1985.

Breitner, J.C. et al.1994. Alzheimer’s disease in the NAS-NRC registry of aging twin veterans. II. Longitudinal findings in a pilot series. National Academy of Sciences. National Research Council Registry. Dementia. 5:99-105.

Broeckhoven, C van. Presenilins and Alzheimer disease. Nat Genet 11: 230-232, 1995.

Broeckhoven, C van. The genetics of Alzheimer’s disease. In: Genetics of mental disorders part II: clinical issues.

Burns M, Duff K. Cholesterol in Alzheimer’s disease and tauopathy. Ann N Y Acad Sci. 2002 Nov;(977):367-75.

Bush A.I.; Tanzi, R. The molecular biology of ABeta deposition in Alzheimer disease, In: Principles of Neural Aging (Dani, S.U.; Hori, A.; Walter, G.F.) Elsevier, pp. 42-73, 1997.

Buttini M, Masliah E, Barbour R, Grajeda H, Motter R, Johnson-Wood K, Khan K, Seubert P, Freedman S, Schenk D, Games D: Beta-amyloid immunotherapy prevents synaptic degeneration in a mouse model of Alzheimer’s disease. J Neurosci 2005, 25:9096-9101.

Cacabelos, R. - Pharmacogenomics in Alzheimer’s disease. Mini Rev Med Chem : 59-84, 2002.

Cai, H. et al.2001. BACE1 is the major beta-secretase for generation of Abeta peptides by neurons. Nat. Neurosci. 4:233-234.

Chan, D. et al.2001. Rates of global and regional cerebral atrophy in AD and frontotemporal dementia. Neurology. 57:1756-1763.

Chang S, Ma TR, Miranda RD, Balestra ME, Mahley RW, Huang Y. Lipid- and receptor-binding regions of apolipoprotein E4 fragments act in concert to cause mitochondrial dysfunction and neurotoxicity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Dec 12.

Cherny, R.A. et al.2001. Treatment with a copper-zinc chelator markedly and rapidly inhibits beta-amyloid accumulation in Alzheimer’s disease transgenic mice. Neuron. 30:665-676.

Corbo, R.M.; Scarcchi, R. - Apolipoprotein E (apoE) allele distribution in the world: is apoE4 a `thrifty’ allele? Ann Hum Genet 63: 301-10, 1999.

Corder, E.H.; Lannfelt, L.; Bogdanovic, N.; Fratiglioni, L.; Mori, H. -The role of apoE polymorphisms in late-onset dementias. Cell Mol Life Sci 54: 928-34, 1998.

Corder ER, E.H.; Saunders, A.M.; Strittmatter, W.J.; Schmechel, D.E.; Gaskell, P.C.; Small, G.W.; Roses, A.D.; Haines, J.L.; Pericak-Vance, M.A. -Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease in late onset families. Science 261: 921-3, 1993.

Corder, E.H.; Strittmater, W.J.; Saunders, A.M. et al. Gene dose of apolipoprotein E allele and the risk of Alzheimer’s disease in late onset families. Science 261: 921-923, 1993.

Crook, R. et al.1998. A variant of Alzheimer’s disease with spastic paraparesis and unusual plaques due to deletion of exon 9 of presenilin 1. Nat. Med. 4:452-455.

Curtain, C.C. et al.2001. Alzheimer’s disease amyloid-beta binds copper and zinc to generate an allosterically ordered membrane-penetrating structure containing superoxide dismutase-like subunits. J. Biol. Chem. 276:20466-20473.

Czyzewski, K.; Pfeffer, A.; Barcokowska, M. - [Apolipoprotein E function in the nervous system]. Neurol Neurochir Pol 32: 125-32, 1998.

Das, H.K.; Mcpherson, J.; Bruns, G.A. Et Al. - Isolation, characterization, and mapping to chromosome 19 of the human apolipoprotein E gene. J Biol Chem 260:6240-7, 1985.

Das, P., and Golde, T.E. 2002. Open peer commentary regarding Abeta immunization and CNS inflammation by Pasinetti et al. Neurobiol. Aging. 23:671-674.

Das, P., Murphy, M.P., Younkin, L.H., Younkin, S.G., and Golde, T.E. 2001. Reduced effectiveness of Abeta1-42 immunization in APP transgenic mice with significant amyloid deposition. Neurobiol. Aging. 22:721-727.

De Strooper, B. et al.1999. A presenilin-1-dependent gamma-secretase-like protease mediates release of Notch intracellular domain. Nature. 398:518-522.

De-Andrade, F.M.; Larradaburu, M.; Callegari-Jacques, S.M.; Gastaldo, G.; Hutz, M.H. - Association of apolipoprotein E polymorphism with plasma lipids and Alzheimer’s disease in a Southern Brazilian population. Braz J Med Biol Res 33: 529-37, 2000.

Delabar JM, Goldgaber D, Lamour Y, et al. ß-amyloid gene duplication in Alzheimer’s disease and karyotypically normal Down syndrome. Science 1987;235:1390-92.

DeMattos, R.B. et al.2001. Peripheral anti-A beta antibody alters CNS and plasma A beta clearance and decreases brain A beta burden in a mouse model of Alzheimer’s disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98:8850-8855.

Dovey, H., Varghese, J., and Anderson, J.P. 2000. Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in the brain. J. Neurochem. 76:1-10.

Elshourbagy, N.A.; Liao, W.S.; Mahley, R.W. et al. - Apolipoprotein E mRNA is abundant in the brain and adrenals, as well as in the liver, and is present in other peripheral tissues of rats and marmosets. Proc Natl Acad Sci USA 82: 203-7, 1985.

Ertekin-Taner, N. et al.2000. Linkage of plasma Abeta42 to a quantitative locus on chromosome 10 in late-onset Alzheimer’s disease pedigrees. Science. 290:2303-2304.

Ertekin-Taner, N. et al.2001. Heritability of plasma amyloid beta in typical late-onset Alzheimer’s disease pedigrees. Genet. Epidemiol. 21:19-30.

Esler, W.P. et al.2000. Transition-state analogue inhibitors of gamma-secretase bind directly to presenilin-1. Nat. Cell Biol. 2:428-434.

Evin, G. et al.2001. Aspartyl protease inhibitor pepstatin binds to the presenilins of Alzheimer’s disease. Biochemistry. 40:8359-8368.

Ewbank, D.C. - A multistate model of the genetic risk of Alzheimer’s disease. Exp Aging Res 28: 477-99, 2002.

Farlow M, Ghetti B, Benson MD, et al.  Low cerebrospinal fluid concentrations of soluble amyloid-protein precursor in hereditary Alzheimer’s disease. Lancet 1992;340:453-54.

Farrer, L.A.; Cupples, L.A.; Haines, J.L. et al. Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. JAMA 278: 1349-1356, 1997.

Farrer, L.A.; Myers, R.H.; Cupples, L.A. et al. Transmission and age-at-onset patterns in familial Azheimer’s disease: evidence for heterogeneity. Neurol 40:395-403, 1990.

Fassbender K, et al. Effects of statins on cerebral cholesterol metabolism and secretion of Alzheimer amyloid peptide. Neurobiol aging 2002;23(1):134.

Fassbender, K. et al.2001. Simvastatin strongly reduces levels of Alzheimer’s disease beta-amyloid peptides Abeta 42 and Abeta 40 in vitro and in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98:5856-5861.

Fillit, H., Hill, J.W., and Fufferman, R. 2002. Health care utilization and costs of Alzheimer’s disease: the role of co-morbid conditions, disease stage, and pharmacotherapy. Fam. Med. 34:528-535.

Fox, N.C. et al.2001. Imaging of onset and progression of Alzheimer’s disease with voxel-compression mapping of serial magnetic resonance images. Lancet. 358:201-205.

Fullerton, S.M.; Clark, A.G.; Weiss, K.M.et al. - Apolipoprotein E variation at the sequence haplotype level: implications for the origin and maintenance of a major human polymorphism. Am J Hum Genet 67: 881-900, 2000.

Galasko, D. 2001. Biological markers and the treatment of Alzheimer’s disease. J. Mol. Neurosci. 17:119-125.

Garcia-Cardena G, et al. Dissecting the interaction between nitric oxide synthase (NOS) and caveolin. Functional significance of the NOS caveolin binding domain in vivo. J Biol Chem 1997; 272:25437-25440.

Ghosh AK, Bilcer G, Harwood C, Kawahama R, Shin D, Hussain KA, Hong L, Loy JA, Nguyen C, Koelsch G, Ermolieff J, Tang J. Structure-based design: potent inhibitors of human brain memapsin 2 (beta-secretase). J Med Chem. 2001 Aug 30;44(18):2865-8.

Gilman S, Koller M, Black RS, Jenkins L, Griffith SG, Fox NC, Eisner L, Kirby L, Rovira MB, Forette F, Orgogozo JM: Clinical effects of Abeta immunization (AN1792) in patients with AD in an interrupted trial. Neurology 2005, 64:1553-1562.

Goate AM, Owen MJ, James LA, et al.  Predisposing locus for Alzheimer’s disease on chromosome 2 Lancet 1989;1:352-355.

Goddard KA, Olson JM, Payami H, van der Voet M, Kuivaniemi H, Tromp G. Evidence of linkage and association on chromosome 20 for late-onset Alzheimer disease. Neurogenetics. 2004 Jun;5(2):121-8.

Golde, T.E., and Eckman, C.B. 2001. Cholesterol modulation as an emerging strategy for the treatment of Alzheimer’s disease. Drug Discov. Today. 6:1049-1055.

Golde, T.E., and Younkin, S.G. 2001. Presenilins as therapeutic targets for the treatment of Alzheimer’s disease. Trends Mol. Med. 7:264-269.

Golde, T.E., Eckman, C.B., and Younkin, S.G. 2000. Biochemical detection of Aß isoforms: implications for pathogenesis, diagnosis, and treatment of Alzheimer’s disease. Biochim. Biophys. Acta. 1502:172-187.

Goldgaber D, Lerman MI, Mcbride OW, et al. Characterization and chromosomal localization of a cDNA encoding brain amyloid of Alzheimer’s disease.  Science 1987;234:877-880.

Goldstein, F.C.; Ashley, A.V.; Gearing, M.; Hanfelt, J.; Penix, L.; Freedman L.J.; Levey, A. I. - Apolipoprotein E and age at onset of Alzheimer’s disease in African American patients. Neurology 57:1923-5, 2001.

Götz J, Chen F, Van Dorpe J, Nitsch RM. Formation of neurofibrillary tangles in P301l tau transgenic mice induced by Abeta 42 fibrils. Science. 2001 Aug 24;293(5534):1491-5.

Gouras, G.K. et al.2000. Intraneuronal Abeta42 accumulation in human brain. Am. J. Pathol. 156:15-20.

Green RC. Diagnosis and Treatment of Alzheimer’s Disease and Other Dementias. Caddo, Okla: Professional Communications, Inc.:2001.

Gustafson L, Brun A, Englund E, Hagnell O, Nilsson K, Stensmyr M, Ohlin AK, Abrahamson M. A 50-year perspective of a family with chromosome-14-linked Alzheimer’s disease. Hum Genet. 1998 Mar ;102(3):253-7.

Haan MN, Shemanski L, Jagust WJ, et al. The role of APOE ?4 in modulating effects of other risk factors for cognitive decline in elderly persons. JAMA 1999;282:40-46.

Hadland, B.K. et al.2001. Gamma-secretase inhibitors repress thymocyte development. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98:7487-7491.

Hardy J, Selkoe DJ: The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science 2002, 297:353-356.

Hardy JA, Higgins GA: Alzheimer’s disease: the amyloid cascade hypothesis. Science 1992, 256:184-185.

Hardy, J. 1997. Amyloid, the presenilins and Alzheimer’s disease. Trends Neurosci. 20:154-159.

Hardy, J.A., and Higgins, G.A. 1992. Alzheimer’s disease: the amyloid cascade hypothesis. Science. 256:184-185.

Haugabook, S.J. et al.2001. Reduction of Abeta accumulation in the Tg2576 animal model of Alzheimer’s disease after oral administration of the phosphatidyl-inositol kinase inhibitor wortmannin. FASEB J. 15:16-18.

Hayes A, Green EK, Pritchard A, Harris JM, Zhang Y, Lambert JC, Chartier-Harlin MC, Pickering-Brown SM, Lendon CL, Mann DM. A polymorphic variation in the interleukin 1A gene increases brain microglial cell activity in Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004 Oct;75(10):1475-7.

Hébert SS, Bourdages V, Godin C, Ferland M, Carreau M, Lévesque G. Presenilin-1 interacts directly with the beta-site amyloid protein precursor cleaving enzyme (BACE1). Neurobiol Dis. 2003 Aug;13(3):238-45.

Henderson AS, Easteal S, Jorm AF, et al. Apolipoprotein E allele E4, dementia, and cognitive decline in a population sample. Lancet 1995;346:1387-1390.

Hendrie HC, Hall KS, Ogunniyi A, Gao S. Alzheimer’s disease, genes, and environment: the value of international studies. Can J Psychiatry. 2004 Feb;49(2):92-9.

Heston, L.L.; Mastri, A.R.; Anderson, E. & White, J. Dementia of the Alzheimer type. Clinical genetics, natural history and associated conditions. Arch of Gen Psychiatry 38: 1085-1090, 1981.

Hock C, Konietzko U, Streffer JR, Tracy J, Signorell A, Muller-Tillmanns B, Lemke U, Henke K, Moritz E, Garcia E, Wollmer MA, Umbricht D, de Quervain DJ, Hofmann M, Maddalena A, Papassotiropoulos A, Nitsch RM: Antibodies against beta-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer’s disease. Neuron 2003, 38:547-554.

Hock, C. et al.2002. Generation of antibodies specific for beta-amyloid by vaccination of patients with Alzheimer disease. Nat. Med. 8:1270-1275.

Hofman, A. et al.1997. Atherosclerosis, apolipoprotein E, and prevalence of dementia and Alzheimer’s disease in the Rotterdam Study. Lancet. 349:151-154.

Holmes, C.; Arranz, M.J.; Powell, J.F.; Collier, D.A. & Lovestone, S. 5-HT2A and 5-HT2C receptor polymorphisms and psychopathology in late onset Alzheimer’s disease. Hum Mol Genet 7: 1507-1509, 1998.

Holmes, C.; Russ, C.; Kirov, G. at al. Apolipoprotein E: depressive illness, depressive symptoms, and Alzheimer’s disease. Biol Psychiatry 43:159-164, 1998.

Holtzman, D.M. et al.2000. Apolipoprotein E facilitates neuritic and cerebrovascular plaque formation in an Alzheimer’s disease model. Ann. Neurol. 47:739-747.

Hong, L. et al.2000. Structure of the protease domain of memapsin 2 (beta-secretase) complexed with inhibitor. Science. 290:150-153.

Hong, L. et al.2002. Crystal structure of memapsin 2 (beta-secretase) in complex with an inhibitor OM00-3. Biochemistry. 41:10963-10967.

Hsiao K, Chapman P, Nilsen S, Eckman C, Harigaya Y, Younkin S, Yang F, Cole G: Correlative memory deficits, Abeta elevation, and amyloid plaques in transgenic mice. Science 1996, 274:99-102.

Husain MM, Nemeroff CB. Neuropeptides and Alzheimer’s Disease. J Am Geriatrics Soc 1990;38:918-925.

Hutton, M. & Hardy, J. The presenilins and Alzheimer’s disease. Hum Mol Genet 6: 1639-1646, 1997.

Hutton, M. et al.1998. Association of missense and 5’-splice-site mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17. Nature. 393:702-705.

Iwata N, Higuchi M, Saido TC. Metabolism of amyloid-beta peptide and Alzheimer’s disease. Pharmacol Ther. 2005 Nov;108(2):129-48.

Jack, C.R. Jr. et al.2002. Antemortem MRI findings correlate with hippocampal neuropathology in typical aging and dementia. Neurology. 58:750-757.

Janus, C. et al.2000. A beta peptide immunization reduces behavioural impairment and plaques in a model of Alzheimer’s disease. Nature. 408:979-982.

Jarrett, J.T., Berger, E.P., and Lansbury, P.T. Jr. 1993. The carboxy terminus of ß amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: implications for pathogenesis of Alzheimer’s disease. Biochemistry. 32:4693-4697.

Jarvik, G.P. et al.1995. Interactions of apolipoprotein E genotype, total cholesterol level, age, and sex in prediction of Alzheimer’s disease: a case-control study. Neurology. 45:1092-1096.

      Jean-Charles Lambert, ET AL,. Genome-wide association study identifies variants at CLU and PICALM associated with Alzheimer's disease. Nature Genetics, 2009.

Jick, H., Zornberg, G.L., Jick, S.S., Seshadri, S., and Drachman, D.A. 2000. Statins and the risk of dementia. Lancet. 356:1627-1631.

Jonker C, Schmand B, Lindeboom J, et al. Association between apolipoprotein E ?4 and the rate of cognitive decline in community dwelling elderly individuals with and without dementia. Arch Neurol 1998;44:1065-1069.

Kallman, F.J. Genetic aspects of mental disoders in later life. Ch3 in mental disorders in later life, (ed.) Kaplan OJ. Satanford University Press, 372, 1956.

Kamal A, Almenar-Queralt A, LeBlanc JF, Roberts EA, Goldstein LS. Kinesin-mediated axonal transport of a membrane compartment containing beta-secretase and presenilin-1 requires APP. Nature. 2001 Dec 6;414(6864):643-8.

Kamboh MI. Molecular genetics of late-onset Alzheimer’s disease. Ann Hum Genet. 2004 Jul;68(Pt 4):381-404.

Kamboh, M.I.; Sanghera, D.K.; Ferrel, R.E. & DeKosky, S.T. APOE 4-associated Alzheimer’s disease risk is modified by a-antichymotrypsin polymorphism. Nat Genet 10:486-488, 1995.

Kammesheidt, A. et al.1992. Deposition of ß/A4 immunoreactivity and neuronal pathology in transgenic mice expressing the carboxyl-terminal fragment of the Alzheimer amyloid precursor in the brain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89:10857-10861.

Kang J, Lemaire HG, Unterbeck A, et al. The precursor of Alzheimer’s disease amyloid A4 protein resembles a cell-surface receptor (letter). Nature 1987;325:733-736.

Kaur M, Balgir PP. APOE2 and Consanguinity: A risky combination for Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2005 Dec ;8(3):293-7.

Khoe, P.; Wavrant-De Vrieze, F.; Crook, R. et al. A full genome scan for late onset Alzheimer’s disease. Hum Mol Genet 8: 237-245, 1999.

Kim, J.M.; Shin, I.S.; Yoon, J.s. - Apolipoprotein E among Korean Alzheimer’s disease patients in community-dwelling and hospitalized elderly samples. Dement Geriatr Cogn Disord 13: 119-24, 2002.

Kivipelto, M. et al.2001. Midlife vascular risk factors and Alzheimer’s disease in later life: longitudinal, population based study. BMJ. 322:1447-1451.

Klunk WE, Wang Y, Huang GF, Debnath ML, Holt DP, Mathis CA. Uncharged thioflavin-T derivatives bind to amyloid-beta protein with high affinity and readily enter the brain. Life Sci. 2001 Aug 17;69(13):1471-84.

Klunk, W.E. et al.2002. Imaging Abeta plaques in living transgenic mice with multiphoton microscopy and methoxy-X04, a systemically administered Congo red derivative. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 61:797-805.

Krauthammer M, Kaufmann CA, Gilliam TC, Rzhetsky A. Molecular triangulation: Bridging linkage and molecular-network information for identifying candidate genes in Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Oct;19;101(42):15148-53.

Kwok, J.B. et al.1997. Two novel (M233T and R278T) presenilin-1 mutations in early-onset Alzheimer’s disease pedigrees and preliminary evidence for association of presenilin-1 mutations with a novel phenotype. Neuroreport. 8:1537-1542.

LaFerla, F.M., Tinkle, B.T., Bieberich, C.J., Haudenschild, C.C., and Jay, G. 1995. The Alzheimer’s A beta peptide induces neurodegeneration and apoptotic cell death in transgenic mice. Nat. Genet. 9:21-30.

Lambert JC, Mann D, Richard F, Tian J, Shi J, Thaker U, Merrot S, Harris J, Frigard B, Iwatsubo T, Lendon C, Amouyel P. Is there a relation between APOE expression and brain amyloid load in Alzheimer’s disease? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005 Jul;76(7):928-33.

Lambert, J.C.; Pasquier, F.; Cottel, D. et al. A new polymorphism in the APOE promoter asociated with risk of developing Alzheimer’s disease. Hum Mol Genet 7(3):533-540, 1998.

Lambert, M.P. et al.1998. Diffusible, nonfibrillar ligands derived from Abeta1-42 are potent central nervous system neurotoxins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 95:6448-6453.

Larsson, T.; Sjogren, T. & Jacobson, G. Senile dementia: a clinical, sociomedical and genetic study. Acta Psych Scand, suplement 167:1-259, 1963.

Lashuel, H.A., Hartley, D., Petre, B.M., Walz, T., and Lansbury, P.T. Jr. 2002. Neurodegenerative disease: amyloid pores from pathogenic mutations. Nature. 418:291.

Laws, S.M.; Hone, E.; Gandy, S. Et Al. - Expanding the association between the apoE gene and the risk of Alzheimer’s disease: possible roles for apoE promoter polymorphisms and alterations in apoE transcription. J Neurochem 84:1215-36, 2003.

Lee HG, Casadesus G, Zhu X, Joseph JA, Perry G, Smith MA. Perspectives on the amyloid-beta cascade hypothesis. J Alzheimers Dis. 2004 Apr 1;6(2):137-45.

Lee HG, Casadesus G, Zhu X, Takeda A, Perry G, Smith MA: Challenging the amyloid cascade hypothesis: senile plaques and amyloid-beta as protective adaptations to Alzheimer disease. Ann NY Acad Sci 2004, 1019:1-4.

Lee HG, Zhu X, Nunomura A, Perry G, Smith MA: Amyloid beta: the alternate hypothesis. Curr Alzheimer Res 2006, 3:75-80.

Lee, V.M.-Y., and Trojanowski, J.Q. 1992. The disordered neuronal cytoskeleton in Alzheimer’s disease. Curr. Opin. Neurobiol. 2:653-656.

Leeuwen, F.W. van; Kleijn, D.P.V.; Hurk, H.H. van der et al. Frameshift mutants of b amyloid precursor protein and ubiquitin-B in Alzheimer’s and Down patients. Science 279: 242-247, 1998.

Lehmann, D.J.; Johnston, C. & Smith, A.D. Synergy between the genes for butyrylcholinesterase K variant and apolipopropein E4 in late-onset confirmed Alzheimer’s disease. Hum Mol Genet 6: 1933-1936, 1997.

Lemere, C.A. et al.1996. Sequence of deposition of heterogeneous amyloid beta-peptides and APO E in Down syndrome: implications for initial events in amyloid plaque formation. Neurobiol. Dis. 3:16-32.

Lemere, C.A. et al.2000. Nasal A beta treatment induces anti-A beta antibody production and decreases cerebral amyloid burden in PD-APP mice. Ann. NY Acad. Sci. 920:328-331.

Lesne S, Koh MT, Kotilinek L, Kayed R, Glabe CG, Yang A, Gallagher M, Ashe KH: A specific amyloid-beta protein assembly in the brain impairs memory. Nature 2006, 440:352-357.

Levy Lahad E, Wijsman EM, Nemens E, et al. A familial Alzheimer’s Disease locus on chromosome 1. Science 1995;269:970-973.

Levy, E.; Carman, M.D. Fernandez-Madrid, J.J. et al. Mutation of the Alzheimer’s disease amyloid gene in hereditary cerebral hemorrhage, Dutch type. Science 248: 1124-1126, 1990.

Lewis, J. et al.2000. Neurofibrillary tangles, amyotrophy and progressive motor disturbance in mice expressing mutant (P301L) tau protein. Nat. Genet. 25:402-405.

Lewis, J. et al.2001. Enhanced neurofibrillary degeneration in transgenic mice expressing mutant tau and APP. Science. 293:1487-1491.

Li, Y.M. et al.2000. Photoactivated gamma-secretase inhibitors directed to the active site covalently label presenilin 1. Nature. 405:689-694.

Liao, A.; Nitsch, R.M. Greenberg, S.M. et al. Genetic association of an a2-macroglobulin (Val1000Ile) polymorphism and Alzheimer’s disease. Hum Mol Genet 7(12):1953-1956, 1998.

Lim, G.P. et al.2000. Ibuprofen suppresses plaque pathology and inflammation in a mouse model for Alzheimer’s disease. J. Neurosci. 20:5709-5714.

Lin, C.T.; Xu, Y.F.; Wu, J.Y. Et Al. - Immunoreactive apolipoprotein E is a widely distributed cellular protein. Immunohistochemical localization of apolipoprotein E in baboon tissues. J Clin Invest 78: 947-58, 1986.

Locatelli S, et al. Reduction of plasma 24S-hydroxycholesterol (cerebrosterol) levels using high-dosage simvastatin in patients with hypercholesterolemia: evidence that simvastatin affects cholesterol metabolism in the human brain. Arch Neurol 2002 Feb; 59(2): 213-6

Lorenzo A, Yankner BA: Beta-amyloid neurotoxicity requires fibril formation and is inhibited by congo red. Proc Natl Acad Sci USA 1994, 91:12243-12247.

Lovestone S. Early diagnosis and the clinical genetics of Alzheimer’s disease. J Neurol 1999;246:69-72.

Luo Y, Bolon B, Kahn S, Bennett BD, Babu-Khan S, Denis P, Fan W, Kha H, Zhang J, Gong Y, Martin L, Louis JC, Yan Q, Richards WG, Citron M, Vassar R. Mice deficient in BACE1, the Alzheimer’s beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation. Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2.

Luo, Y. et al.2001. Mice deficient in BACE1, the Alzheimer’s beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation. Nat. Neurosci. 4:231-232.

Macé S, Cousin E, Ricard S, Génin E, Spanakis E, Lafargue-Soubigou C, Génin B, Fournel R, Roche S, Haussy G, Massey F, Soubigou S, Bréfort G, Benoit P, Brice A, Campion D, Hollis M, Pradier L, Benavides J, Deleuze JF. ABCA2 is a strong genetic risk factor for early-onset Alzheimer’s disease. Neurobiol Dis. 2005 Feb;18(1):119-25.

Martins, R.N.; Clarnette, R.; Fisher, C. et al. - ApoE genotypes in Australia: roles in early and late onset Alzheimer’s disease and Down’s syndrome. Neuroreport 6:1513-6, 1995.

Masliah E, Rockenstein E, Veinbergs I, Sagara Y, Mallory M, Hashimoto M, Mucke L. beta-amyloid peptides enhance alpha-synuclein accumulation and neuronal deficits in a transgenic mouse model linking Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Oct 9;98(21):12245-50.

Mayeux R,Saunders AM,Shea S,et al.Utility of the Apolipoprotein E genotype in the diagnosis of Alzheimer’s disease.NEJM 1998;338:506-511.

Mayeux R. Mapping the new frontier: complex genetic disorders. J Clin Invest. 2005 Jun;115(6):1404-7.

Mayeux, R. et al.1999. Plasma amyloid beta-peptide 1-42 and incipient Alzheimer’s disease. Ann. Neurol. 46:412-416.

Mensenkamp, A.R.; Jong, M.C.; Van Goor, H.; Van Luyn, M.J.; Bloks, V.; Havinga, R.; Voshol, P.J.; Hofker, M.H.; Van Dijk, K.W.; Havekes, L.M.; Kuipers, F. - Apolipoprotein E participates in the regulation of very low density lipoprotein-triglyceride secretion by the liver. J Biol Chem 274: 35711-8, 1999.

Michikawa M, et al. Apolipoprotein E exhibits isoform-specific promotion of lipid efflux from astrocytes and neurons in culture. J Neurochem 2000; 74:1008-1016.

Montine, T.J. et al.2001. Cerebrospinal fluid abeta42, tau, and f2-isoprostane concentrations in patients with Alzheimer disease, other dementias, and in age-matched controls. Arch. Pathol. Lab. Med. 125:510-512.

Morgan, D. et al.2000. A beta peptide vaccination prevents memory loss in an animal model of Alzheimer’s disease. Nature. 408:982-985.

Myers, A. et al.2000. Susceptibility locus for Alzheimer’s disease on chromosome 10. Science. 290:2304-2305.

Nakai, M.; Kawamata, T.; Taniguchi, T.; Maeda, K.; Tanaka, C. - Expression of apolipoprotein E mRNA in rat microglia. Neurosci Lett 211: 41-4, 1996.

Neumann S, Schöbel S, Jäger S, Trautwein A, Haass C, Pietrzik CU, Lichtenthaler SF. APLP1 influences endocytosis and proteolytic processing of the amyloid precursor protein. J Biol Chem. 2005 Dec 12.

Ni, C.Y., Murphy, M.P., Golde, T.E., and Carpenter, G. 2001. -Secretase cleavage and nuclear localization of ErbB-4 receptor tyrosine kinase. Science. 294:2179-2181.

Nia/Alzheimers Association Working Group. Apolipoprotein E genotyping in Alzheimers disease. Lancet 1996;347:1091-1095.

Nickerson, D.A.; Taylor, S.L.; Fullerton, S.M. et al. - Sequence diversity and large-scale typing of SNPs in the human apolipoprotein E gene. Genome Res 10: 1532-45, 2000.

Nilsberth C, Westlind-Danielsson A, Eckman CB, Condron MM, Axelman K, Forsell C, Stenh C, Luthman J, Teplow DB, Younkin SG, Näslund J, Lannfelt L. The ‘Arctic’ APP mutation (E693G) causes Alzheimer’s disease by enhanced Abeta protofibril formation. Nat Neurosci. 2001 Sep 1;4(9):887-93.

Nilsberth, C. et al.2001. The ‘Arctic’ APP mutation (E693G) causes Alzheimer’s disease by enhanced Abeta protofibril formation. Nat. Neurosci. 4:887-893.

Notkola, I.L. et al.1998. Serum total cholesterol, apolipoprotein E epsilon 4 allele, and Alzheimer’s disease. Neuroepidemiology. 17:14-20.

Okuizumi, K. et al. Genetic association of very low density lipoprotein (VLDL) receptor gene with sporadic Alzheimer’s disease. Nat Genet 11:207-209, 1995.

Olaisen, B.; Teisberg, P.; Gedde-Dahal, T. JR. - The locus for apolipoprotein E (apoE) is linked to the complement component C3 (C3) locus on chromosome 19 in man. Hum Genet 62:233-6, 1982.

Ostertag EM, Kazazian HH. Genetics: LINEs in mind. Nature. 2005 Jun 16;435(7044):890-1.

Pahan K, et al. Lovastatin and phenylacetate inhibit the induction of nitric oxide synthase and cytokines in a rat primary astrocytes, microglia, and macrophages. J Clin Invest 1997;100:2671-2679.

Paik, Y.K.; Chang, D.J.; Rerardon, C.A.; Davies, G.E.; Mahley, R.W.; Taylor, J.M. - Nucleotide sequence and structure of the human apolipoprotein E gene. Proc Natl Acad Sci USA 82: 3445-9, 1985.

Panza F, Colacicco AM, D’Introno A, Capurso C, Liaci M, Capurso SA, Capurso A, Solfrizzi V. Candidate genes for late-onset Alzheimer’s disease: Focus on chromosome 12. Mech Ageing Dev. 2006 Jan;127(1):36-47.

Panza, F.; Solfrizi, V.; D’introno, A.; Capurso, C.; Colacicco, A.M.; Torres, F.; Altomare, E.; Capurso, A. - Genetics of late-onset Alzheimer’s disease: vascular risk and beta-amyloid metabolism Recenti Prog Med 9:489-97, 2002.

Pardo LM, Van Duijn CM. In search of genes involved in neurodegenerative disorders. Mutat Res. 2005 Jul 8.

Pastor P, Goate AM. Molecular genetics of Alzheimer’s disease. Curr Psychiatry Rep. 2004 Apr;6(2):125-33.

Patton RL, Kalback WM, Esh CL, Kokjohn TA, Van Vickle GD, Luehrs DC, Kuo Y-M, Lopez J, Brune D, Ferrer I, Masliah E, Newel AJ, Beach TG, Castano EM, Roher AE: Abeta peptide remnants in AN-1792-immunized Alzheimer’s disease patients: a biochemical analysis. Am J Pathol 2006, 169:1048-1063.

Payami, H.; Montee, K.R.; Bird, T.D. et al. HLA-A2, or a closely linked gene, confers susceptibility to early-onset sporadic Alzheimer’s disease in men. Neurol 41:1544-1548, 1991.

Pericak-Vance, M.A.; Bass, M.P.; Yamaoka, L.H. et al. Complete genomic screen in late-onset familial Alzheimer disease. Evidence for a new locus on chromosome 12. JAMA 278:1237-1241, 1997.

Pericak-Vance, M.A.; Bebout, J.L. Gaskel, P.C.J. et al. Linkage studies in familial Alzheimer disease: evidence for chromosme 19 linkage. American Journal of Human Genetics 48: 1034-1050, 1991.

Permanne, B. et al.2002. Reduction of amyloid load and cerebral damage in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease by treatment with a beta-sheet breaker peptide. FASEB J. 16:860-862.

Perry G, Nunomura A, Raina AK, Smith MA: Amyloid-beta junkies. Lancet 2000, 355:757.

Petanceska S, et al. Protein phosphorylation appears to mediate the A beta-reducing effect of statins in neuroblastoma cells. Neurobiol Aging 2002; 23(1): 134-135.

Pitas, R.E.; Boyles, J.K.; Lee, S.H.; Foss, D.; Mahley, R.W. - Astrocytes synthesize apolipoprotein E and metabolize apolipoprotein E- containing lipoproteins. Biochim Biophys Acta 917:148-61, 1987.

Podlisny MB, Lee G, Selkoe DJ. Gene dosage of the amyloid ß precursor protein in Alzheimer’s disease. Science 1987;238:669-7.

Pratico, D. et al.2000. Increased 8,12-iso-iPF2alpha-VI in Alzheimer’s disease: correlation of a noninvasive index of lipid peroxidation with disease severity. Ann. Neurol. 48:809-812.

Price, D.L., and Sisodia, S.S. 1998. Mutant genes in familial Alzheimer’s disease and transgenic models. Annu. Rev. Neurosci. 21:479-505.

Price, D.L., Tanzi, R.E., Borchelt, D.R., and Sisodia, S.S. 1998. Alzheimer’s disease: genetic studies and transgenic models. Annu. Rev. Genet. 32:461-493.

Puglielli, L. et al.2001. Acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase modulates the generation of the amyloid beta-peptide. Nat. Cell Biol. 3:905-912.

Puglielli, L.; Tanzi, R.E.; Kovaks, D.M. - Alzheimer’s disease: the cholesterol connection. Nat Neurosci 6:345-51, 2003.

Qing, G.; Weiming, F.; Bryce, L. et al. Increased vulnerability of hippocampal neurons to excitotoxic necrosis in presenilin-1 mutant knock-in mice. Nat Med 5:101-106, 1999.

Rall, S.C. JR.; Weisgraber, K.H.; Inerarity, T.L.; et al. - Structural basis for receptor binding heterogeneity of apolipoprotein E from type III hyperlipoproteinemic subjects. Proc Natl Acad Sci U S A 79: 4696-700, 1982a.

Rall S.C. JR.; Weisgraber, K.H.; Mahley, R.W.; et al. - Human apolipoprotein E. The complete amino acid sequence. J Biol Chem 257:4171-8, 1982b.

Refolo L, et al. Hypercholesterolemia accelerates the Alzheimer’s amyloid pathology in a transgenic mouse model. Neurobiol Dis 2000;7:321-331.

Refolo LM, Pappolla MA, LaFrancois J, Malester B, Schmidt SD, Thomas-Bryant T, Tint GS, Wang R, Mercken M, Petanceska SS, Duff KE. A cholesterol-lowering drug reduces beta-amyloid pathology in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Neurobiol Dis. 2001 Oct 1;8(5):890-9.

Refolo, L.M. et al.2000. Hypercholesterolemia accelerates the Alzheimer’s amyloid pathology in a transgenic mouse model. Neurobiol. Dis. 7:321-331.

Refolo, L.M. et al.2001. A cholesterol-lowering drug reduces beta-amyloid pathology in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Neurobiol. Dis. 8:890-899.

Regland B, Gottfries C. The role of amyloid -protein in Alzheimer’s disease. Lancet 1992;340:467-469.

Reiman EM, Caselli RJ, Yun LS, et al.  Preclinical evidence of Alzheimer’s disease in persons homozygous for the ?4 allele for apolipoprotein E. NEJM 1996;334:752-758.

Reinhard C, Hébert SS, De Strooper B. The amyloid-beta precursor protein: integrating structure with biological function. EMBO J. 2005 Dec 7;24(23):3996-4006.

Rice, D.P. et al.2001. Prevalence, costs, and treatment of Alzheimer’s disease and related dementia: a managed care perspective. Am. J. Manag. Care. 7:809-818.

Richard C, et al. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins. Jornal of the American College of Cardiology 2002 Aug 40(3): 567-572.

Roberds SL, Anderson J, Basi G, Bienkowski MJ, Branstetter DG, Chen KS, Freedman SB, Frigon NL, Games D, Hu K, Johnson-Wood K, Kappenman KE, Kawabe TT, Kola I, Kuehn R, Lee M, Liu W, Motter R, Nichols NF, Power M, Robertson DW, Schenk D, Schoor M, Shopp GM, Shuck ME, Sinha S, Svensson KA, Tatsuno G, Tintrup H, Wijsman J, Wright S, McConlogue L. BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer’s disease therapeutics. Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24.

Rocchi, A.; Pellegrini, S.; Siciliano, G.; Murri, L. - Causative and susceptibility genes for Alzheimer’s disease: a review. Brain Research Bulletin 61: 1-24, 2003.

Rogaev, E.I.; Sherrington, R.; Rogaeva, E.A. et al. Familial Azheimer’s disease in kindreds with missense mutation in a gene on chromosome 1 related to the Alzheimer’s disease type 3 gene. Nature 376: 775-778, 1995.

Roks, G.; Cruts, M.; Bullido, M.J.; Backhovens, H.; Artiga, M.J.; Hofman, A.; Valdivieso, F.; Van Broeckhoven, C.; Van Duijn, C.M. - The - 491 A/T polymorphism in the regulatory region of the apolipoprotein E gene and early-onset Alzheimer’s disease. Neurosci Lett 258: 65-8, 1998.

Roses AD.Alzheimer’s disease: the genetics of risk.Hosp Pract 1997;32(7):51-69.

Roses, A.D. 1997. Apolipoprotein E, a gene with complex biological interactions in the aging brain. Neurobiol. Dis. 4:170-185.

Roses, A.D.; Gilbert, J.; Xu, P.T.; Sullivan, P.; Popko, B.; Burkhart, D.S.; Christian-Rothrock, T.; Saunders, A.M.; Maeda, N.; Schmechel, D.E. - Cis-acting human ApoE tissue expression element isassociated with human pattern of intraneuronal ApoE in transgenic mice. Neurobiol Aging 19: S53-8, 1998.

Rottkamp CA, Atwood CS, Joseph JA, Nunomura A, Perry G, Smith MA: The state versus amyloid-beta: the trial of the most wanted criminal in Alzheimer disease. Peptides 2002, 23:1333-1341.

Rubinsztein, D.C. 1997. The genetics of Alzheimer’s disease. Prog. Neurobiol. 52:447-454.

Sandbrink, R.; Hartmann, T.; Masters, C.L. & Beyreuther, K. Genes cont

 

Veja também:

Aspectos socioeconômicos

Epidemiologia

Etiologia e Fatores de Risco

Neuropatologia

Neuroquímica