Alois Alzheimer

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O Segundo Paciente Johann F.

Em 1907, Alois Alzheimer publicou o seu famoso artigo sobre “uma rara doença do córtex cerebral” em sua paciente Frau August D., 51 anos, que havia sido sua paciente em 1901 quando ainda clinicava no Asilo Municipal de Frankfurt.


Artigo Original


Frau August D.

Esse trabalho não foi detalhado, sem ilustrações, compilou basicamente os dados de sua apresentação oral original na tarde de sábado de 3 de novembro de 1906 por ocasião da 37. Versammlung südwestdeutscher Irrenärzte (37o Encontro de Psiquiatras do Sudeste da Alemanha em Tübingen - (South – West – German Society of Alienists) quando relatou o caso que iria dar início a uma das maiores descobertas da medicina. O título da sua histórica apresentação foi:“Eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde” “Uma Doença Peculiar (característica, estranha, esquisita) dos neurônios do córtex cerebral)”.

Em 1911 Alzheimer publicou vários desenhos sobre a histopatologia encontrada em seu primeiro caso em conjunto com seu segundo caso – Johann F.

Este segundo trabalho foi bastante detalhado one Alois Alzheimer descreve a história clínica de um paciente portador de ' demência pré-senil',56 anos de idade.

De acordo com as anotações de Alzheimer, o paciente foi admitido na Clínica Psiquiátrica de Munique na terça-feira de 12 de novembro de 1907, ressaltando: “sem história de uso abusivo de bebida alcoólica”.

Clínica Psiquiátrica (Munique)

O paciente apresentava há 6 meses: prejuízo de memória, dificuldade em encontrar o caminho pra casa sendo incapaz de realizar tarefas simples.

O histórico clínico registrava: Movimenta-se pouco e parece não se importar com comida, mas come com grande apetite quando a refeição é colocada em sua frente. Incapaz de fazer compras e até mesmo de fazer sua higiene.

Admitido no setor gratuito para pacientes carentes, Johann F. morre vítima de pneumonia após 3 anos de internação na quinta-feira de 3 de novembro de 1910.

A ficha de admissão de Johann F. contém importantes informações. A maioria dos dados é coerente com duas exceções:

Primeiro: o conflito entre a data de admissão da ficha hospitalar,12 de setembro de 1907, e não 12 de novembro de 1907 como foi publicado por Alzheimer. Um erro de impressão tipográfica parece ser a explicação mais aceitável para essa discrepância.


O segundo: é com respeito ao sobrenome – Feigl - que aparece na ficha de admissão com um “e” adicional –Feigel-.

Se bem que “Feigl” seja um sobrenome comum na Bavária, existem várias formas dessa grafia sem nenhuma diferença na pronúncia do termo.Tudo indica que o sobrenome correto seja “Feigl” pois tanto na ficha de história clínica escrita por Alzheimer como no registro feito por ele no livro de autópsia aparece “Feigl”. Alzheimer em sua publicação preferiu denominar seu paciente como Johann F. A história clínica “Vorgeschichte” também aparece na publicação.

A tinta usada pelo laboratório de Alzheimer para rotular as lâminas histológicas foram comparadas com as utilizadas nos outros 3 registros de entrada no livro de autópsia e os resultados do Departamento Estadual de Investigação Criminal da Bavária confirmaram que elas eram idênticas. A assinatura de Alzheimer no livro de autópsia comparada com sua assinatura de seu curriculum também mostram grande semelhança. Ficou comprovado que as lâminas atribuídas a Johann F. tinham mais de 80 anos de existência.

Ficha de Admissão Hospitalar de Johann F.

Nota-se a data 12-9-07 e o sobrenome Feigel.

Muito interessante também é que na ficha, Johann foi admitido com o diagnóstico de possível demência vascular.

O diagnóstico clínico de entrada, provavelmente escrito pelo próprio punho de Alois Alzheimer diz:

Organische Hirnerkrankung (Arteriosklerose?) Síndrome Orgânica Cerebral (Arteriosclerose?)”.

O histórico Livro de Autópsia (“Sektionsbutch”) da Clínica Psiquiátrica de Munique


Registro 784 do Livro de Autópsia

Data da Morte – 3 outubro 1910 Nome - Feigl – Diagnóstico “Alzheimer’sche Krankheit” – doença de Alzheimer - aparece escrito pela primeira vez na história e muito provavelmente teria sido escrita pela própria mão de Alois Alzheimer conforme a semelhança de sua caligrafia obtida de sua assinatura em seu Curriculum Vitae e a assinatura escrita no livro de autópsia.

Assinatura Obtida de Seu Curriculum Vitae

Assinatura Inferior Encontrada no Livro de Autópsia


Desenhos de Humor Discutível no Livro de Autópsia

O exame do seu tecido cerebral de Johann F. demonstrou a existência de inúmeras placas neuríticas porém nenhum novelo neurofibrilar foi encontrado. Esse tipo de apresentação neuropatológica recebe a denominação de “doença de Alzheimer tipo- só placas-”.

Alguns autores teorizam que, em conjunto com outros 4 casos estudados e publicados em 1910 pelo aluno de Alzheimer, Gaetano Perusini, foi este caso que motivou Emil Kraepelin, diretor da Clínica em que Alzheimer trabalhava, a cunhar o epônimo “doença de Alzheimer” uma vez que Johann F. foi o segundo paciente examinado clínica e histológicamente, pessoalmente por Alois Alzheimer em seu famoso laboratório além de ser o primeiro paciente com essa patologia internado na Clínica Psiquiátrica de Munique.

Não se sabe se Kraepelin conheceu a primeira paciente August D. que faleceu em Frankfurt. Sabe-se porém que ele estava muito bem inteirado do caso Johann F. uma vez que mantinha grande proximidade com Alzheimer, tendo expressado esse sentimento quando teve que afastar-se da direção da Clínica para escrever seu livro – Psychiatrie – indicando-o para substituí-lo nesse período. Ainda existe muita especulação do porque Kraepelin decidiu rapidamente aceitar os achados clínicos e neuropatológicos descritos por Alzheimer cunhando uma nova doença. Uma dessas razões seria a grande rivalidade dele com Arnold Pick de Praga que havia publicado com Fischer, que viria a trabalhar com Alzheimer, interessantes achados sobre as placas amilóides. Parece entretanto que foi o caso Johann F. que pesou mais em sua decisão. Alzheimer publicou esse caso com detalhes em janeiro de 1911 ou seja, apenas alguns meses depois da autópsia. Esse fato sugere que o estudo minucioso do caso que havia sido admitido com a hipótese diagnóstica de demência vascular, era parte de um trabalho de grande abrangência, como demonstrado pelo farto material descoberto nos arquivos. Finalmente, criado o novo epônimo “Alzheimersche Krankheit” ' Doença de Alzheimer' por Kraepelin praticamente forçou Alzheimer a escrever seu próprio nome e pela primeira vez na história , como diagnóstico de Johann F. no livro de autópsia apenas 3 anos depois de sua primeira descrição pública da doença.


Gaetano Perusini (1879 – 1915)


Emil Kraepelin (1856-1926)

As lâminas originais do tecido cerebral de Johann F. foram encontradas em 30 de dezembro de 1992 após 90 anos, no arquivo-morto do Instituto de Neuropatologia da Universidade de Munique permitindo uma moderna e detalhada análise genético-molecular do tecido neuropatológico com particular enfoque sobre as mutações do éxon 17 do gene precursor da proteína amilóide PPA e do genótipo para a os alelos da apolipoproteína E.


Proteína-beta-Amilóide

Os resultados encontrados, e reconhecidos pelo próprio Alois Alzheimer em seu artigo, foram no mínimo intrigantes por varias razões. Primeiro a presença dessa variante –só placas-, sem nenhuma alteração neuronal intracelular confirmando o que havia sido descrito por Alzheimer e também por ter sido demonstrado pelo grupo de Graeber que o paciente Johann F. era homozigótico para o alelo e 3 da apolipoproteína E – genótipo ApoE 3/3.

Ou seja, não apresentava a forma de susceptibilidade mais característica da doença –ApoE 4 – ,reconhecido fator de risco descrito por A. Roses ,afetando cerca de dois terços de todos os pacientes que possuem uma ou duas cópias desse alelo.

Os resultados demonstraram também ausência de mutações no éxon 17-APP, impedindo-se concluir sobre a influência de mutações nas presenilinas 1 e 2 ou de outras alterações gênicas que pudessem ser determinantes na formação da patologia amilóide abundante nas lesões apresentadas no córtex cerebral de Johann F.

Parece que este caso é singular não apenas pela ausência dos novelos neurofibrilares mas também a expressão de um sub-tipo de doença de Alzheimer também do ponto de vista genético/hereditário.


Nunca é demais destacar a altíssima qualidade do material legado por Alois Alzheimer, sua marca registrada, permitindo após mais de 80 anos que estudos sofisticados pudessem ser realizados em nossos dias, resultando novos achados e maior conhecimento dessa ainda misteriosa doença.

Eletroforese em Gel:

GENÓTIPO – Homozigótico para o alelo e3 da ApoE

Outro fato que chama a atenção foi de não ter sido encontrada nenhuma mutação no Precursor da Proteína Amilóide (PPA).
A seqüência genômica do éxon 17 do gene PPA foi determinada entre os nucleotídeos 2065 e 2211, códons 692, 693, 713 e 217 onde pontos de mutação haviam sido anteriormente descritos em alguns pacientes.


PPA – Seqüência Genômica Sem Mutações

EXAME HISTOLÓGICO

O exame histopatológico com microscopia normal confirmou exatamente o que havia sido descrito por Alois Alzheimer em seu trabalho original publicado em 1911.
No córtex cerebral de Johann F. foram encontradas várias placas neuríticas porém nenhum novelo neurofibrilar. Corpos de Lewy também não foram encontrados.
Estranhamente não havia amostras nem do hipocampo nem da região endorrinal para estudo.


Placas Neuríticas de Johann F. (originais)

Foram encontradas também preparações com impregnação de prata pelo método de Bielschowsky junto com outras lâminas preparadas pela técnica de Nissl, os procedimentos mais usados no laboratório de Alzheimer. Outras preparações ; Mann, Herxheimer e Weigert também faziam parte do arquivo encontrado.


Preparações com o Método de Bielschowsky

Nota-se o nome do paciente: Feigl

Alguns estudos sugerem não haver correlação entre o genótipo da ApoE determinando as lesões neuropatológicas em casos de doença de Alzheimer familiar.

O estudo do pedigree familiar de Johann poderia ser extremamente útil para esclarecer esse ponto, uma vez que Johann apresentou uma forma de “demência pré-senil”. Esse fato motivou o Dr Hans H. Klünemann, psiquiatra da Universidade de Regensburg –Alemanha- Faculdade de Medicina, a desenhar com seus colegas um elegante estudo publicado em abril de 2002, Ann Neurol 2002;52:520-523, da árvore genealógica dos familiares de Johann F.

As informações desse estudo foram obtidas no Arquivo Municipal de Munique nos Arquivos da Igreja Católica de Passau – Alemanha. Somente os nomes de Johann e de seu irmão Jakob são citados. Os outros familiares foram numerados; o primeiro número indica a geração e o segundo identifica a pessoa dentro daquela geração.
Foi possível rastear a família de Johann desde 1670 mas os dados referentes à história médica só começam a aparecer no início do século XIX.


Passau - Século XIX– Alemanha


Passau Antiga 1219


Passau Moderna – Rio Danúbio

A cidade de Johann - Passau – Bavária situa-se na fronteira com a Áustria na confluência com o Rio Danúbio a 150 Km (90 Milhas) ao Nordeste de Munique.

O “pedigree” começa com o bisavô de Johann F (1:1).


Foram documentados 256 familiares e oito gerações; 79 desses morreram antes dos 20 anos de idade e em outros 87 as certidões de óbito não foram encontradas. Em 73 dos 90 restantes a causa da morte estava registrada.
Dos 38 indivíduos que morreram com idades entre 40 e 70 anos, nos quais a causa da morte estava registrada, a descrição da doença sugeria possível demência em 18.
Do lado materno foram encontrados dados de possível doença mental em 16 familiares de Johann F. (5:3) e seus descendentes.

Do lado paterno apenas 2 indivíduos (não constantes do pedigree) apresentavam doença mental.


Pedigree da Família F.

Os quadrados indicam sexo masculino e as esferas sexo feminino.

Falecidos são indicados por uma linha diagonal que corta o ícone.

Os ícones preenchidos são de casos confirmados em necropsia com DA precoce. Os preenchidos pela metade são casos de possível DA precoce.

Indivíduos falecidos suspeitos de serem portadores da mutação gênica do tipo de DA precoce são indicados por um ponto cheio no centro do ícone.

Os ícones vazios representam pessoas vivas em novembro de 2002 sem sinais de doença mental até então.

A seta negra indica o paciente estudado Johann F. (5:3).

A consangüinidade era evidente uma vez que o pai de Johann (4:1) e sua mãe (4:2) tinham o mesmo bisavô (1:1). Ficou óbvio que a família tinha consciência dessa consangüinidade pois obtiveram: “a dispens in tertia gradu affinitatis” da Igreja Católica.
Johann nasceu na quarta-feira de 8 de março de 1853 e não na sexta-feira de 8 de março de 1851 como está registrado em sua ficha de admissão hospitalar da Clínica de Kraepelin. Inicialmente mudou-se para Simbach na Bavária e depois em 1889 para Munique. No começo tentou trabalhar como condutor de trem, zelador e vendedor de lenha sem muito sucesso. Casou-se com uma mulher de 39 anos (não constante do pedigree) na terça-feira de 23 de abril 1895 e obtém sua cidadania de Munique em 1903. Não há registro de filhos.
Dois anos depois da morte de sua mulher em uma terça-feira de 4 de junho de 1905 ele é internado na Clínica de Kraepelin levado por seu irmão Jakob (5:1) também em uma terça-feira de 12 de novembro de 1907.

Jakob (5:1) morre em 1917, dois anos depois da morte de Alzheimer. A documentação encontrada registra que o estalajadeiro Jakob F. (5:1) havia declarado ser “mentalmente incapaz”, 3 anos antes de sua morte por “apoplexia”.
Parece haver um padrão autossômico dominante no lado materno passível de ser construído a partir dos dados obtidos nos arquivos da Igreja Católica.
O bisavô do lado materno (2:3) morreu aos 67 anos de “insanidade” em 1832.
O indivíduo (3:2), avô do lado materno de Johann, morreu em 1867 com 66 anos de idade com o diagnóstico de “hidrocefalia”. Sua irmã (3:3) morreu em 1831 aos 42 anos de “insanidade”.
A mãe de Johann (4:2) havia sido diagnosticada com quadro clínico de “insolitio” antes de sua morte aos 49 anos de idade. Em Latim, a palavra “insolitio” pode ser traduzida por: rara, estranha, incomum. Vários familiares de Johann F.: (5:1-Jakob, 5:2 e 5:6) também apresentavam sinais de doença mental.


O segundo irmão mais velho de Johann (5:2) morreu aos 45 anos de idade vítima de grave doença mental que não havia sido descrita até a data de sua morte em 1896 (Alzheimer?).

A filha desse irmão (6:1) morreu com o diagnóstico de tuberculose aos 31 anos de idade sem apresentar nenhum sinal de doença mental e sua irmã (6:2) suicidou-se aos 60 anos de idade. O neto (7:1) de (5:2) também suicidou-se aos 49 anos de idade.


A irmã de Johann (5:6) morre aos 69 anos de idade após ter sido diagnosticada com “grave incapacidade mental' há 2 anos devida à idade avançada”. Seu filho (6:3) morre aos 57 anos por “doença cerebral”. A neta de (5:6) morreu aos 47 anos de idade internada no Hospital Estadual de Doenças Mentais de Mainkofen.

CASO (7:2)

A neta (7:2) da irmã de Johann (5:6) foi admitida no Hospital de Doenças Mentais da Universidade de Munique de 1955 até 1959 tendo sido novamente internada na segunda-feira de 25 de novembro de 1974 até uma quinta-feira de 27 de fevereiro de 1975 com o diagnóstico de “esquizofrenia paranóide com alucinação”.

Ela começa os sintomas fugindo de casa por causa do “homem” na sua casa ficando “perdida na floresta por horas” em várias ocasiões em 1976. Na sua última internação no Hospital Estadual de Doenças Mentais de Mainkofen , estava desorientada, com incontinência (tipo não especificado) e incapaz de exercer as atividades da vida diária porém sem nenhum déficit neurológico.

O diagnóstico de demência degenerativa foi feito morrendo de pneumonia aos 49 anos de idade. Seu irmão (7:4) era “confuso” e “desorientado” até sua morte em 1999 aos 64 anos de idade. O pai (6:4) de (7:2) e (7:4) morreu aos 82 anos de idade mas seu histórico médico não foi encontrado porém a avó (5:6) de (7:2) esteve mentalmente incapacitada dois anos antes de sua morte aos 69 anos de idade.

CASO (6:5)

O caso (6:5), um homem do lado materno da família morreu em 1960 aos 46 anos de idade com diagnóstico de doença cerebral degenerativa. Sua doença inicia-se aos 36 anos de idade com perda progressiva da memória de acordo com os arquivos médicos do Hospital de Mainkofen. Um pneumoencefalograma realizado em 1956 no Hospital de Munique quando o paciente tinha 42 anos de idade mostrou grave atrofia cerebral. Ele era casado mas não tinha filhos. Seu pai (5:10) morreu aos 81 anos de idade 9 meses após de ter sido vitimado por “apoplexi cerebri” porém não havia registro de seus dados clínicos e do seu do estado cognitivo. Entretanto, o avô (4:3) do paciente (6:4) e da mãe de Johann (4:2) eram parentes. O indivíduo (4:3) esteve doente por muitos anos “mente captus” ficando demente antes de morrer aos 57 anos de idade em 1892.

Interessante notar que esse paciente (4:2) e Johann F. (5:3) tinham os mesmos ancestrais (3:2) e (2:3). Finalmente a tia de Johann F. do lado materno (4:4) também morreu aos 69 anos de idade em função de uma doença mental com atrofia cerebral e seu filho casado (5:11) morre em 1910 com quadro clínico de demência aos 52 anos de idade. Os familiares que estavam vivos por ocasião do estudo em outubro de 2002 (7:3) e (8:1) não apresentavam sinais de doença até então.


Passau – Catedral de Santo Estéfano – Estilo Barroco

DISCUSSÃO

Na família de Johann F. os distúrbios mentais parecem seguir um padrão de herança autossômico dominante de penetrância variável e para idades variáveis na manifestação dos sintomas, entre 30 e 60 anos de idade.

Estudar sua genealogia parece ter apenas interesse histórico entretanto, uma vez que a etiologia genética do tipo de doença de Alzheimer “só placas” ainda é desconhecida, o rastreamento de sua linhagem pode trazer novos dados sobre a influência dos fatores genéticos e não-genéticos na gênese do processo patológico. Uma vez que não foram investigadas o PPA em sua totalidade e as Pré-Senilinas 1 e 2 - PS1 e PS2 - não é possível afirmar que o sub-tipo “só-placas” seria causado por um novo gene.

Outras linhagens de famílias com doença de Alzheimer foram publicadas na Alemanha.
Em uma família descrita por Lauter em uma região da Bavária o rastreamento inicia-se com o patriarca em 1771 detectando vários casos suspeitos.
Outro profundo estudo realizado por Peter Frommelt no oeste da Bavária de 1850 a 1880 tentou identificar a influência da Pré-Senilina 1 –PS1- na gênese da doença de Alzheimer. Famílias na região do Volga foram estudadas e descritas por Bird e colaboradores, porém nenhum desses ensaios foi capaz de demonstrar haver conexão genealógica entre essas famílias e a de Johann F. Entretanto, em vários casos, os pacientes estudados apresentaram as lesões características da DA com placas neuríticas e novelos neurofibrilares sendo alguns com franca predominância de placas, poucos novelos neurofibrilares com angiopatia amilóide freqüentes.

Mutações no PPA e PS1 Foram documentadas em 24 (71%) das 34 famílias com padrão autossômico dominante para apresentações precoces da DA.
Um estudo realizado na Alemanha analisou 16 pacientes com DA precoce – antes de 60 anos de idade - e histórico familiar positivo. Os resultados das análises dos genes PS1, PS2, PPA, e PrP (Proteína - Príon) demonstraram claramente mutações em 9 dos 16 pacientes, um significante percentual de 56% que permite sugerir que a chance de encontrar mutações nesses 4 genes seja de cerca de 56 a 71% em casos de apresentação precoce com histórico familiar positivo.

Outros estudos onde neuropatologicamente a presença de placas neuríticas no córtex cerebral era predominante, mostrou que 25% de 147 casos confirmados e consecutivos de DA eram do tipo “só-placas”. Desses 25%, 75% eram variantes da demência por corpos de Lewy, porém as lâminas originais descritas por Alois Alzheimer em 1910, descobertas e estudadas em 1994, confirmaram o que Alzheimer publicou: presença de grande número de placas neuríticas e ausência de novelos fibrilares. Nenhum corpo de Lewy foi encontrado no material de Johann F.
Um familiar de Johann F. (5:10) possível portador da mutação gênica, viveu até os 81 anos de idade morrendo de “apoplexia”. Não se sabe entretanto qual o seu estado cognitivo antes do óbito e nem se o acidente vascular cerebral foi causado por uma hemorragia relacionada com angiopatia amilóide. É interessante ressaltar que seu pai também havia morrido vitimado por um acidente vascular cerebral após vários anos de doença mental.
Outro possível portador da mutação (6:4) viveu até os 83 anos de idade mas infelizmente não existem dados de sua condição cognitiva prévia.

Um outro fato que chama a atenção nesse estudo é o caso da mãe de Johann F. (4:2) que recebeu o diagnóstico de “insolitio”. O termo que mais se aproxima seria “insolitus”; rara, incomum, estranha, não conhecida. Uma outra boa interpretação seria “incapaz de fazer” o que caracterizaria uma apraxia. Dificilmente esse termo teria sido escrito de forma incorreta para definir “insolatio” insolação, uma vez que a temperatura em Passau e na cidade próxima de Eggenfelden era de apenas 23,5° e 22,2° C. respectivamente no dia de sua morte ocorrida às 10:30h da manhã.

Contatado pelo alzheimermed,por sua gentileza, ficamos absolutamente convictos de que o Dr. Hanns H. Klünemann que liderou esse extraordinário trabalho, receberia com grande prazer qualquer comentário ou esclarecimento adicional. hans.kluenemann@bkr-regensburg.de


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